إعادة النظر في حصار نقاط التفتيش المناعية: "ما وراء الخلية التائية"

خلاصة

وقد سلط النجاح السريري لمثبطات نقاط التفتيش المناعية الضوء على الدور المركزي للجهاز المناعي في مكافحة السرطان. يمكن لمثبطات نقطة التفتيش المناعية أن تعمل على تنشيط المناعة المضادة للسرطان وهي الآن معيار الرعاية للعديد من الأورام الخبيثة. ومع ذلك، فقد تم تأطير الأبحاث حول حصار نقاط التفتيش المناعية إلى حد كبير وفقًا للعقيدة المركزية التي مفادها أن علاجات نقاط التفتيش تستهدف بشكل جوهري الخلايا التائية، مما يؤدي إلى إمكانات القضاء على الأورام في الجهاز المناعي التكيفي. على الرغم من أن الخلايا التائية تظل بلا شك جزءًا مهمًا من القصة، إلا أن الأدلة المتزايدة، التي تمت مراجعتها هنا، تشير إلى أن الكثير من فعالية علاجات نقاط التفتيش قد تعزى إلى الجهاز المناعي الفطري. تشير الأبحاث الناشئة إلى أن الأجسام المضادة لنقطة التفتيش الموجهة للخلايا التائية مثل بروتين موت الخلايا المضاد للبرمجة -1 (PD-1) أو رابطة الموت المبرمج -1 (PD-L1) يمكن أن تؤثر على المناعة الفطرية بواسطة كليهما. المسارات المباشرة وغير المباشرة، والتي قد تشكل في النهاية الفعالية السريرية. ومع ذلك، فإن آليات وتأثيرات هذه الأنشطة لم يتم توضيحها بشكل كامل بعد، كما أن علاجات نقاط التفتيش لها آثار مفيدة وضارة محتملة على المناعة الفطرية المضادة للأورام. قد يكون إجراء مزيد من الأبحاث حول دور المجموعات الفرعية الفطرية أثناء حصار نقاط التفتيش أمرًا بالغ الأهمية لتطوير علاجات مركبة للمساعدة في التغلب على مقاومة نقاط التفتيش. تمثل إمكانات علاجات نقاط التفتيش في تضخيم المناعة الفطرية المضادة للأورام مجالًا جديدًا واعدًا يمكن ترجمته إلى علاجات مناعية مبتكرة للمرضى الذين يحاربون الأورام الخبيثة المقاومة.

cistanche tubulosa-تحسين الجهاز المناعي

مقدمة

تحولت أبحاث السرطان مع اكتشاف أن خلل الخلايا التائية الخاصة بالورم يمكن عكسه من خلال حصار نقطة التفتيش المناعية.1 الأجسام المضادة المعادية التي تستهدف البروتين المرتبط بالخلايا اللمفاوية التائية السامة للخلايا 4 (CTLA-4) وبروتين موت الخلايا المبرمج{{7 }} (PD-1) ​​أو Deathligand المبرمج -1 (PD-L1) يحفز المناعة المضادة للأورام وهي الآن علاجات معتمدة في العديد من أنواع السرطان، بما في ذلك سرطان الجلد النقيلي وسرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة. 2 تسلط هذه النجاحات السريرية الضوء على الإمكانات الهائلة للعلاج المناعي الموجه بالخلايا التائية في علاج السرطان. ومع ذلك، فقد بدأنا للتو في فهم النشاط الجزيئي الكامل لهذه العوامل. لقد أدت الإنجازات الرائعة لهذه العلاجات في العيادة إلى رفع مستوى الخلية التائية فوق كل السلالات المناعية الأخرى في مجال المناعة المضادة للأورام. وبالتالي، فإن نطاق البحث في حصار نقاط التفتيش المناعية ربما كان محدودًا بسبب "مركزية الخلايا التائية". تسلط الأدلة المتزايدة، التي تمت مراجعتها أدناه، الضوء على التقدير الناشئ بأن الخلايا المناعية الفطرية تتوسط في الجوانب الرئيسية لبيولوجيا العلاج بنقاط التفتيش. على الرغم من النجاحات السريرية العديدة، فإن العديد من المرضى لا يستجيبون لعلاجات نقاط التفتيش، وبعض أنواع السرطان تكاد تكون مقاومة تمامًا. إن الفهم المحسن للآليات التي تعمل بها مثبطات نقاط التفتيش الحالية سيمكن الأطباء من توسيع فوائد هذه العلاجات لأعداد أكبر من المرضى.

cistanche tubulosa-تحسين الجهاز المناعي

إبقاء الخلايا التائية تحت السيطرة

يعد PD-1 وروابطه عنصرًا أساسيًا في تنظيم الالتهاب والتسامح المحيطي. تتطور الفئران الفارغة PD-1- تلقائيًا إلى متلازمة تشبه مرض الذئبة ويرجع ذلك جزئيًا إلى التكاثر غير المنضبط للخلايا التائية ذاتية التفاعل.3 يقيد PD-1 نشاط الخلايا التائية عندما تتفاعل مع بروابطها، PD-L1 وPD- يمكن تحفيز تعبير L2.4 PD-L1 في مجموعة متنوعة من أنواع الخلايا، بما في ذلك الخلايا المناعية التكيفية والفطرية، والخلايا الوسيطة، والخلايا السرطانية.4 في المقابل، يقتصر التعبير عن PD-L2 على الخلايا المقدمة للمستضد (APCs) و مجموعة فرعية أصغر من أنواع الخلايا السرطانية. 4 تعمل إشارات PD-1/PD-L1 على تعديل إفراز السيتوكينات في الخلايا التائية بشكل عميق، وتثبط إشارات مستقبلات الخلايا التائية (TCR)، وتقصر ارتباط التشابك العصبي بين الخلايا التائية والخلايا APCs، مما يؤدي إلى ضعف مضاد الأورام المناعة.5 يعكس الحصار PD-1/PD-L1 جزئيًا هذه التأثيرات السلبية، مما يزيد من تكاثر الخلايا التائية، وتسلل الورم، والسمية الخلوية.4

CTLA-4 هو مستقبل مثبط مهم آخر للخلايا التائية، والذي يتم تنظيمه في الخلايا التائية المنشطة ويتم التعبير عنه أصلاً بواسطة الخلايا التائية التنظيمية (Tregs).6 في الخلايا التائية المريحة، يتم تخزين CTLA-4 داخل الاندوسومات الخلوية. 6 بعد مشاركة TCR وإشارات تقدير التكلفة عبر CD28، تنتقل جزيئات CTLA-4 إلى سطح الخلية، حيث تتنافس مع CD28 في بروابطها، B7.1 وB7.2، المعبر عنها في APCs، مما يحد من تكاثر وتنشيط الخلايا التائية. .6 CTLA-4 له دور مثبط للمناعة غير زائد عن الحاجة؛ تموت الفئران التي تعاني من نقص CTLA-4- عند عمر شهر واحد نتيجة لاضطراب تكاثر لمفي مميت. 7 في نماذج متعددة، يؤدي حصار CTLA-4 إلى رفض الورم بواسطة الخلايا التائية. 1 هذه النتائج حفزت إجراء تجارب سريرية التي أظهرت فعالية مضاد CTLA-4 في سرطانات متعددة كعامل منفرد أو بالاشتراك مع مضاد PD-1.

الشكل 1: التنظيم المباشر وغير المباشر للمجموعات الفرعية المناعية الفطرية عن طريق حصار PD -1. ينقسم تنظيم الخلايا المناعية الفطرية عن طريق حصار PD -1 إلى مسارات مباشرة (يسار) وغير مباشرة (يمين). في المسار المباشر، يعيد حصار PD-1 تشكيل الأنماط الظاهرية ووظائف المجموعات الفرعية المناعية الفطرية، مثل TAMs وDCs وMDSCs وخلايا NK وILC2s، معبرًا عن PD-1 (يسار). في المسار غير المباشر، تفرز الخلايا التائية التي يتم تنشيطها بواسطة مضاد PD-1 IFN-y، والذي بدوره يستقطب الخلايا النخاعية ظاهريًا داخل TME (يمين). تشير الأسهم الغامقة إلى التفاعلات. البلدان النامية، الخلايا الجذعية؛ الإنترفيرون-y، إنترفيرون جاما؛ ILCs، الخلايا اللمفاوية الفطرية؛ MDSCs، الخلايا الكابتة المشتقة من النخاع النقوي: NK، الخلايا القاتلة الطبيعية؛ PD -1، بروتين موت الخلايا المبرمج 1؛ TAMs، الضامة المرتبطة بالورم؛ TEM، البيئة الدقيقة للورم.

تأثير مثبطات نقطة التفتيش على الخلايا المناعية الفطرية

على مدار العقدين الماضيين، ركزت الأبحاث حول مثبطات نقاط التفتيش على الخلية التائية باعتبارها الهدف العلاجي الرئيسي؛ ومع ذلك، فقد سلطت الدراسات الحديثة الضوء على الآثار الكبيرة لمثبطات نقطة التفتيش على الخلايا المناعية الفطرية. إن حصار نقاط التفتيش له تأثير مباشر وغير مباشر على السلالات المناعية الفطرية (الشكل 1). في المسار غير المباشر، يعمل مضاد PD-1/PD-L1 أو مضاد CTLA-4 على إعادة تنشيط مناعة الخلايا التائية، والتي بدورها تشكل أو تستقطب استجابات الخلايا المناعية الفطرية داخل البيئة الدقيقة للورم (TME). ). في المسار المباشر، تعد الخلايا المناعية الفطرية أهدافًا مباشرة لحصار نقطة التفتيش المناعية لأن الأنواع الفرعية من الخلايا النخاعية والخلايا الليمفاوية الفطرية تعبر عن PD-1 و/أو PD-L1. يشهد هذا التفاعل الدقيق للغاية بين أنواع الخلايا بعد العلاج بنقاط التفتيش على أهمية دراسة كيفية تأثير بيولوجيا نقاط التفتيش على المجموعات المناعية الفطرية.

البلاعم المرتبطة بالورم والخلايا النخاعية الأخرى في حصار نقطة تفتيش PD-1/PD-L1

التنظيم غير المباشر

يتم تنظيم وظيفة البلاعم بواسطة الخلايا التائية المنشَّطة.8 السيتوكينات المرتبطة بالخلايا التائية مثل إنترفيرون جاما (IFN-) تحفز البلاعم لزيادة التعبير عن جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC)، والمستقبلات المحاكاة، واستقطاب Th1- السيتوكين IL-12.9 وفقًا لذلك، تغير الخلايا التائية المنشَّطة بحصار نقطة التفتيش بشكل كبير الأنماط الظاهرية للبلاعم المرتبطة بالورم (TAMs) والخلايا الوحيدة. استخدم جوبين وزملاؤه تسلسل الحمض النووي الريبي (RNA) أحادي الخلية (scRNA-seq) وقياس الخلايا الخلوية لتقييم التغيرات النسخية والوظيفية في الخلايا النخاعية المتسللة للورم بعد العلاج بحصار مضاد PD-1.10 PD-1 أدى إلى انخفاض في CD206+ TAMs وزيادة في TAMs + (iNOS+) أكسيد النيتريك المحفز.10 تم إثراء مجموعة INOS + TAM هذه للجينات المشاركة في إشارات IFN، ونشاط تحلل السكر العالي، ونشاط NF-κB، تشير إلى إمكانات مضادة للورم.10 علاوة على ذلك، عند تحييد IFN، تضاءل بشكل كبير إعادة الاستقطاب بوساطة مضادات PD للخلايا TAMs/الخلايا الأحادية.10 توضح هذه النتائج قدرة الخلايا التائية المنشطة بنقطة التفتيش على إفراز عوامل، مثل IFN - ، التي تعيد تشكيل TME نحو بيئة معادية للورم، غنية بـ iNOS + TAMS، والتي ترتبط بنتائج محسنة في العديد من نماذج الأورام. وبالتالي، يمكن إضافة مضاد PD-1 إلى قائمة متزايدة من العلاجات التي تهدف إلى "إعادة استقطاب" TAMs بعيدًا عن النمط الظاهري المتسامح مع الورم.

cistanche tubulosa-تحسين الجهاز المناعي

انقر هنا لعرض منتجات Cistanche Enhance Immunity

【اطلب المزيد】 البريد الإلكتروني: cindy.xue@wecistanche.com / تطبيق Whats: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

التنظيم المباشر

تعرض الخلايا النقوية مستويات PD-1 قابلة للاكتشاف.11 وقد ثبت أن PD-1 الذي يعبر عن TAMs يعزز تطور الورم في العديد من أنواع السرطان بما في ذلك سرطان المعدة، و12 سرطان القولون والمستقيم، و13 وسرطان الرئة.14 ظهور PD{ {6}} في السلفيات النخاعية هو حدث مبكر في تطور الورم، حيث قد يتم تحفيز المستقبل عن طريق الحالات الالتهابية. 15 في الواقع، تقوم البلاعم المشتقة من النخاع العظمي (BMDMs) بسرعة بتنظيم PD-1 بعد مستقبل يشبه تول ( TLR)−2 المشاركة16؛ بالمقابل، تم تنظيم PD-1 بواسطة البلاعم في نموذج الفئران للإنتان. 17 إن الإشارة في اتجاه مجرى النهر لـ PD-1 في البلاعم مثيرة للجدل وقد تعتمد على السياق. يعبر PD-1- BMDMs الفارغة عن المزيد من IL-6 وCCL2 (MCP-1) بعد 4 ساعات من تحفيز TLR2، مما يشير إلى دور مضاد للالتهابات لـ PD-1.16 في المقابل، وجدت الأدلة في الجسم الحي تأثيرًا معاكسًا. تُظهر الفئران الفارغة PD -1- انخفاضًا في مستويات CCL2 البريتوني، وعامل نخر الورم ألفا (TNF-)، وIL-1، وهي ملاحظة تم إلغاؤها عند استنفاد البلاعم البريتونية. 17 هذه في بيانات الجسم الحي تشير إلى أن تعبير PD -1 على البلاعم يزيد من الالتهاب الجهازي. على الرغم من عدم وجود مسار إشارات واضح أسفل PD-1 في البلاعم، هناك صلة واضحة بين PD المعبر عنه بـ TAM-1 والالتهاب المرتبط بالسرطان. في نماذج السرطان، تم العثور على تأثيرات مضادة للورم تآزرية مع مزيج من حصار PD-1/PD-L1 وتحييد إما IL-618 أو IL-1، 19 مما يشير إلى أن استهداف TME الالتهابي يمكن أن تضخيم فعالية الحصار PD-1. من المحتمل أن يتضمن هذا التأثير PD-1 المعبر عنه بالبلاعم، حيث وجد المؤلفون أن ناهض PD-1 يقمع إنتاج IL-6 بواسطة PD-1- الذي يحمل TAMs، في حين أن مضاد PD -L1 تعزيز إنتاج IL-6.18 وبالتالي، قد تكون العلاجات المضادة للالتهابات ضرورية لتعظيم الاستفادة من حصار نقطة التفتيش. تشير هذه البيانات إلى دور معقد لإشارة PD -1 النخاعية الجوهرية وتسلط الضوء على الحاجة إلى تحديد الاختلافات الآلية بين حصار PD -1 وحذف PD -1. سمحت الأنظمة النموذجية الجديدة بالتحقيق في التأثيرات الخاصة بالنخاع الشوكي لحصار نقطة التفتيش. قام شتراوس وزملاؤه بإنشاء نموذج فأر تم فيه حذف PD-1 بشكل انتقائي في الخلايا النخاعية. استخدم المؤلفون هذه الفئران لتشريح المساهمة النسبية لإشارة النخاع النخاعي مقابل إشارات الخلايا التائية PD-1 في سرطان القولون. 11 ومن المثير للاهتمام، أن حذف PD-1 الخاص بالنخاع الشوكي كان فعالًا في الحد من نمو الورم مثل حذف PD-1 العالمي، وأكثر فعالية من الاجتثاث الانتقائي لـ PD-1 في الخلايا التائية.15 تحذير واحد لهذه الدراسات هو أن الأساليب الجينية لمقاطعة إشارات PD-1/PDL-1 قد لا تمثل بدقة العلاجات المضادة العلاجية. ومع ذلك، عالج الباحثون جين تنشيط إعادة التركيب-2- الفئران الفارغة التي تفتقر إلى الخلايا التائية والبائية بمضاد PD-1 وما زالوا يلاحظون انخفاضًا كبيرًا في نمو الورم،15 مع التأكيد مرة أخرى على الأهمية الحاسمة لجهاز المناعة الفطري. لحصار نقطة التفتيش.

يؤثر تفاعل PD-1 على الخلايا النخاعية على التسلل، والتمايز، ووظيفة المستجيب، والتمثيل الغذائي الخلوي. تم تسليط الضوء على بعض هذه المسارات والنتائج في الشكل 2. تعمل مشاركة PD-1 على تحويل عملية التمثيل الغذائي للخلايا الأحادية البشرية المنشط نحو الفسفرة التأكسدية. إن حصار PD-1/PD-L1 قادر على إنقاذ تحلل السكر، الذي يرتبط بالبلعمة المعززة المعتمدة على الأجسام المضادة.20 تظهر الخلايا النخاعية الناقصة PD-1- تطورًا متغيرًا من أسلاف النخاع الشوكي الشائعة، مع انخفاض تراكم الخلايا المحببة / البلاعم في النخاع العظمي وزيادة توسع وحيدات Ly6C + والخلايا الجذعية (DC) داخل الورم. 15 تشير هذه البيانات إلى أن إشارات PD -1 في السلفيات النخاعية قد توجه تكوين النخاع نحو السلالة المحببة، مما يؤدي إلى أعداد أكبر من الحبيبات المثبطة للمناعة-MDSCs. تشير هذه النتائج إلى أن علاجات نقاط التفتيش قد تستفيد من مجموعات الأدوية التي تحد من تسلل الورم بواسطة مجموعات فرعية من النخاع الشوكي. فيما يتعلق بوظيفة المستجيب، يُظهر PD-1 الذي يعبر عن TAMs مستويات عالية من CD206، وarginase 1 (ARG1)، وIL-10، والتي تثبط الاستجابات المناعية المضادة للأورام. 13 في المقابل، يؤدي نقص PD-1 في TAMs إلى تحويل النمط الظاهري نحو المظهر المضاد للورم، مع مستويات أعلى من TNF وiNOS وMHCII.21 في نماذج السرطان المتعددة، ينحرف تسلل TAM نحو CD206+، ARG1 الضامة العالية 22 ؛ ومع ذلك، فإن العلاج المضاد لـ PD-1 يعكس هذا الاتجاه، مما يزيد من التعبير عن iNOS وTNF- وIL-6، مما قد يزيد من المناعة المضادة للأورام. 14 تدعم هذه النتائج نتائج scRNA-seq لـ Gubin et آل ويسلط الضوء بشكل لافت للنظر على أنه على المستوى النسخي، فإن العلاج بنقاط التفتيش له تأثير مصاحب، إن لم يكن أكبر، على النمط الظاهري TAM مقارنة بالنمط الظاهري للخلايا التائية. تشير هذه البيانات معًا إلى أن حصار PD-1 يعيد برمجة TAMs نحو النمط الظاهري المضاد للأورام.

cistanche tubulosa-تحسين الجهاز المناعي

التأثيرات الخاصة بالنخاع الشوكي لحصار PD-L1

من الناحية القانونية، يتفاعل PD-L1 مع مستقبله PD-1 على الخلايا التائية الخاصة بالورم ويحد من نشاطها المضاد للورم. 23 العلاج المضاد لـ PD-L1 يمنع هذا التفاعل، وبالتالي إعادة تنشيط تكاثر الخلايا التائية ووظائف المستجيب مثل إفراز الإنترفيرون. 24 ومع ذلك، مثل مضاد PD-1، يمكن لحصار PD-L1 أيضًا تعديل الخلايا النقوية بشكل مباشر وغير مباشر. وظيفة. لقد ثبت أن مضاد PD-L1 يعيد استقطاب TAMs بشكل غير مباشر نحو النمط الظاهري الالتهابي، في عملية تعتمد على الخلايا التائية وتتوسط IFN- -.25 تظهر TAMs المعالجة بـ PD-L1- تعبيرًا منخفضًا من ARG1 وتعبير iNOS وMHCII وCD40 المحسّن، مما يدل على النمط الظاهري المضاد للورم.25 في المسار المباشر، يمكن لـ TAMs التعامل مع الخلايا التائية المنشطة التي تعبر عن PD-L1. تربط الخلية التائية PD-L1 PD المعبر عن TAM -1 وتحفز النمط الظاهري المتسامح. 26 تشير هذه النتائج إلى أن مضاد PD-L1 قد يعطل محاور متعددة لمشاركة PD -1 لاستعادة القدرة المضادة للأورام في TAMs .

الشكل 2: مسارات الإشارات المباشرة وغير المباشرة أسفل حصار PD -1 في الخلايا النخاعية. يؤدي حصار PD-1 إلى نتائج إشارات مباشرة (يسار) وغير مباشرة (يمين). يؤدي الحصار المباشر PD-1 في PD-1- الذي يعبر عن الخلايا النخاعية إلى تنشيط مسارات إشارات NF-κB وpSTAT1 وإعادة برمجة استقلاب السكر (يسار). في المسار غير المباشر، تفرز الخلايا التائية المنشَّطة المضادة لـ PD-1 IFN-y الذي يطلق مسارات إشارات NF-κB وpSTAT1 في الخلايا النخاعية (يمين). تشير الأسهم إلى النتائج النهائية لحصار PD -1. الإنترفيرون-، إنترفيرون-غاما؛ PD-1، بروتين موت الخلايا المبرمج 1.

يؤكد الجزء الأكبر من الأبحاث حول العلاج المضاد لـ PD-L1 على التفاعل المعطل بين PD-L1 المعبر عنه بالورم و PD المعبر عنه بالخلايا التائية -1. ومع ذلك، يتم تحفيز PD-L1 على نطاق واسع على المجموعات الفرعية المناعية، والخلايا السرطانية، وحتى الخلايا البطانية، في عملية تعتمد على IFN- -.27 وبالتالي، فإن كلا من الورم والمضيف PD-L1 متورطان بشكل وثيق في حصار نقاط التفتيش.28 في بعض الأورام الخبيثة مثل سرطان القولون، والارتشاح المناعي للورم يعبر عن PD-L1 بمستويات أكبر بكثير من الخلايا السرطانية.29 وبالتالي، من الضروري دراسة دور الورم الخارجي PD-L1. في الواقع، يمكن لـ PD-L1 الذي يعبر عن العقدة الليمفاوية المقيمة في APCs أن يمنع تنشيط الخلايا التائية ويمنع تجنيد الخلايا التائية المجهزة في TME.30 وقد ثبت أن العدلات PD-L1+ تضعف مناعة الخلايا التائية في سرطان الخلايا الكبدية.31 في بعض النماذج، يمكن الاستغناء عن تعبير PD-L1 بواسطة الخلايا السرطانية لتحقيق فعالية مضادة لـ PD-L1. 28 30 32 تم الاحتفاظ بفعالية الحصار PD-L1 في نموذج ناقص PD-L1- لسرطان القولون الغدي.30 ومع ذلك، تم فقدان الفعالية إذا كان نخاع العظم من PD-L1-فئران فارغة تم زرعها في الفئران الحاملة للورم، مما يشير إلى أن الخلية المكونة للدم كانت مسؤولة عن الاستجابة.30 فقدت الفعالية مرة أخرى بعد استنفاد خلايا CD11b + PD-L1+، ويفترض أن ذلك بسبب غياب PD-L{{46} } التعبير عن APCs.30 تدعم هذه البيانات الدور الأساسي للخلايا النخاعية PD-L1+ في العلاج المضاد لـ PD-L1. اعترض مؤلفون آخرون على الطبيعة التي يمكن الاستغناء عنها لـ PD-L1 المعبر عنه بالورم وأثبتوا أن كلا من الورم و PD-L1 المعبر عنه بـ APC متورطان في جوانب حرجة ولكنها متميزة من حصار PD-1/PD-L1.{{62 }} هذه النتائج لها آثار واسعة النطاق على استخدام PD-L1 كمؤشر حيوي لفعالية نقاط التفتيش. قد يستفيد المرضى من القياس الكمي المنفصل للورم والتعبير المناعي للورم PD-L1، وقد يكون لأنواع السرطان المختلفة بيولوجيا متباينة هنا. تزداد صورة تفاعل PD-L1 النخاعي تعقيدًا بسبب الأدلة المختبرية التي تشير إلى أن PD-L1 يمكن أن يكون له إشارات جوهرية خاصة به. عند الانخراط، يمكن لـ PD-L1 أن يحفز الانتشار، والتعبير الجزيئي لمحاكاة التكلفة، وإنتاج السيتوكينات، وإشارات mTOR في البلاعم.33 من الجدير بالذكر أن TAMs يمكنها التعبير عن كل من PD-L1 وروابطه PD-1 وB7.1 (CD80) ) ، والتي لها تقارب كافٍ للتفاعل في رابطة الدول المستقلة.34 تشير الأدلة المقدمة أعلاه إلى أن مثبطات PD-L1 قد يكون لها تأثيرات جوهرية على الخلايا النخاعية إما عن طريق منع المشاركة المباشرة في تفاعلات رابطة الدول المستقلة أو تعطيلها. هناك حاجة إلى مزيد من البحث لتوضيح الوضع الأساسي لفعالية مضادات PD-L1 الخاصة بالنخاع النخاعي. تشمل الطرائق المحتملة تثبيط ارتباط PD-1 على الخلايا النخاعية، أو تعطيل ارتباط PD-L1 النخاعي مع الخلية التائية PD-1، أو تثبيط الإشارة المباشرة من خلال النخاع النخاعي PD-L1. بغض النظر عن الطريقة الأساسية، فمن المقدر بشكل متزايد أن حظر PD-L1 قد يكون له نتيجة مختلفة تمامًا مقارنة بحظر PD-1. في الواقع، في نموذج لسرطان البنكرياس، يمنح الجمع بين PD-1 وPD-L1 فائدة تآزرية مقارنة بأي من العلاجين وحدهما.35 استنادًا إلى الدور الأساسي لـ PD-1/ PD-L1 في النخاع النخاعي الخلايا، فمن المحتمل أن يعتمد نجاح العلاج المشترك المضاد لـ PD-L1 والمضاد للـ PD-1 على تعطيل التداخل المتبادل لخلايا TAM-T المثبطة للمناعة وعلى إعادة تشكيل النمط الظاهري لـ TAM بشكل مباشر نحو ملف تعريف مضاد للأورام.

ربط حصار PD-1/PD-L1 ووظيفة DC

التنظيم غير المباشر

قد تعتمد فعالية حصار PD-1 على التنشيط غير المباشر للوحدات DC المتسللة للورم. تفرز الخلايا التائية المنشطة لـ PD-1- IFN-، والذي بدوره يؤدي إلى حدوث تحول دراماتيكي في النمط الظاهري للـ DC، حيث أنها تعبر عن آلية عرض المستضد، وتنظم IL-12، CCR7، MHCII، CD80، CD40 وTLR-2 وTLR-4.36 37 يتيح CCR7 نقل التيار المستمر إلى العقد الليمفاوية التي تستنزف الورم، حيث تقوم الخلايا DC بتجهيز استجابات خلايا CD8 وCD4 T عبر الفئتين I وII MHC و جزيئات التكلفة CD80/CD86.36 37 تعمل الإشارة من خلال CD40 وTLRs على زيادة إنتاج IL-12، مما ينشط خلايا CD8 T ويستقطب خلايا CD4 T المجهزة باتجاه المجموعة الفرعية Th1، والتي بدورها تفرز IFN إضافيًا في حلقة تغذية للأمام. 36–38 باختصار، تعد وحدات DC المحفزة لـ IFN عبارة عن خلايا APCs عالية الكفاءة، ومتخصصة في التحضير لاستجابات الخلايا التائية في الجسم الحي. أثبتت الدراسات الحديثة أن DCs ضرورية أيضًا لفعالية مكافحة PD-1. في نموذج الساركوما الليفية، تم فقد انحدار الورم المضاد لـ PD -1- عندما تم استنفاد الخلايا DC أو عندما تم تحييد IL-12. بالإضافة إلى ذلك، الفئران الحاملة للورم مع DC التي تعبر عن طفرة مشروطة في IFN- يُظهر المستقبل انخفاضًا شديدًا في إنتاج IL-12، ويفقد استجابة نقطة التفتيش.38 ومن المثير للاهتمام، أنه يتم إثراء وحدات تحكم المجال DC IL-12+ هذه لمكونات مسار إشارات NF-κB غير المتعارف عليها، مثل CD40 وNfkb2 وRelb. في الواقع، يؤدي تعطيل مسار NF-κB غير القانوني أيضًا إلى إلغاء فعالية نقطة التفتيش. وقد حفزت هذه الملاحظات الباحثين على الجمع بين منبهات CD40 مع حصار PD-1/ PD-L1 بسبب التآزر المحتمل.38 تحسين الخلايا التائية- يوفر الحديث المتبادل للتيار المستمر عبر إشارات NF-κB غير المتعارف عليها إمكانية مقنعة لتحويل TME من البرودة المناعية إلى الاستجابة لنقاط التفتيش.

التنظيم المباشر

على الرغم من أن التنظيم غير المباشر للبلدان النامية بواسطة مضاد PD-1 راسخ، إلا أن الأدلة على التنظيم المباشر لا تزال في طور الظهور. المرضى الذين يعانون من سرطان الخلايا الكبدية وسرطان المبيض لديهم أعداد متزايدة من PD 1- التي تحمل DC، مما يشير إلى أن تعبير PD -1 بواسطة DC قد يعتمد على السياق. تشير الأدلة الناشئة إلى أن إشارات PD-1 في البلدان النامية قد تمنع البقاء على قيد الحياة 41 وتقلل من إفراز IL-12 وTNF-، مما يؤدي إلى قمع القدرة المضادة للأورام في الخلايا التائية CD8+ .42 PD{{13} } تعمل الإشارة في البلدان النامية أيضًا على تشغيل مسار NF-κB الكنسي وتمنع آلية عرض المستضد عن طريق منع التعبير السطحي لـ MHCI. 40 43 تدعم النماذج الحية لسرطان الخلايا الكبدية دورًا مثبطًا للمناعة لـ PD -1 في البلدان النامية. أدى الاجتثاث النوعي لـ PD -1 على DC داخل الفم إلى تعزيز تحضير خلايا CD8 T الخاصة بالورم، والتي أظهرت زيادة في التعبير عن جزيئات المحللة للخلايا perforin و granzyme-B.39 بالإضافة إلى ذلك، يزيد تثبيط PD -1 DC التعبير عن جزيئات التكلفة، CD40، CD80، وCD86،43 والتي قد تكون ناجمة عن زيادة إشارة MAPK.41 توضح الدراسات المذكورة أعلاه أن PD-1 ينظم وظيفة DC بشكل مباشر وغير مباشر داخل الخلايا الالتهابية تم. في بعض النماذج، تتطلب فعالية مضاد PD-1 بشكل غير مباشر مكونات مسار NF-κB غير المتعارف عليه، وفي نماذج أخرى، يؤدي مضاد PD-1 بشكل مباشر إلى زيادة تنظيم المكونات مثل CD40. وبالتالي، تشير خطوط متعددة من الأدلة إلى الجمع بين منبهات CD40 ومضادات PD-1 كوسيلة لتحسين المناعة المضادة للأورام والتغلب على مقاومة نقاط التفتيش.

cistanche tubulosa-تحسين الجهاز المناعي

التأثيرات الخاصة بالتيار المستمر للحصار PD-L1

يتم الآن استخدام العلاج المضاد لـ PD-L1 لعلاج العديد من أنواع الأورام الصلبة؛ ومع ذلك، فإن آلية العمل لا تزال موضع نقاش. أحد الأدلة على هذه الآلية هو الملاحظة الأخيرة التي تفيد بأن التعبير عن PD-L1 عن طريق الارتشاح المناعي داخل الفم يرتبط بشكل أفضل بالاستجابة السريرية المضادة لـ PD-L1 مقارنة بالورم المعبر عنه PD-L1.4444 ومن المثير للاهتمام أن التوقيع النسخي الخاص بالتيار المستمر، محسوب من مستويات التعبير عن XCR1، وBATF3، وIRF8، وFlt3، ومضادات PD-L1- الطبقية عالجت سرطان الخلايا الكلوية ومرضى سرطان الرئة إلى ناجين على المدى الطويل والقصير، مما يشير إلى أن PD-L1 المعبر عن DC قد يكون الهدف الأساسي للعلاج الناجح المضاد لـ PD-L1. 45 يتم التعبير عن PD-L1 على نطاق واسع في مجموعات فرعية من التيار المستمر، مع زيادة التعبير في تحديد الالتهاب والسرطان. 45 46 يعمل PD-L1 المعبر عنه بالتيار المستمر كعنصر تحكم متوازن في المناعة الذاتية ويقيد بشكل مباشر استجابات الخلايا التائية النشطة للغاية. حذف PD-L1.48 49 في كلتا الحالتين، أدى الاجتثاث الانتقائي لـ PD-L1 على البلدان النامية إلى تقييد نمو الورم بشكل فعال مثل الفئران المعطلة لـ PD-L1 النظامية، مما يشير إلى أن البلدان النامية من المحتمل أن تكون حاسمة لاستجابة الخلايا التائية المُصنفة مرة أخرى بعد العلاج المضاد. – العلاج المناعي PD-L1. 48 49 في نقاط زمنية مبكرة، أدى حذف PD-L1 الخاص بالتيار المستمر إلى تعزيز تسلل الورم للخلايا التائية المضغوطة المستجيبة 8+، ولكن ليس التكاثر، مما يشير إلى أنه قد يكون هناك زيادة في تجنيد الخلايا التائية. 48 تسلط هذه النتائج الضوء على يمكن التعرف على المرضى المستجيبين لنقاط التفتيش بشكل أفضل عن طريق قياس تعبير DC لـ PD-L1 بدلاً من تعبير الورم.

بصرف النظر عن محور PD-1/PD-L1 الكلاسيكي، يمكن لـ PD-L1 المعبر عنه بـ APC أيضًا ربط جزيء تقدير التكاليف B7.1 (CD80) في رابطة الدول المستقلة بألفة أعلى من مستقبل تقدير تكلفة الخلايا التائية CD28.34 وبالتالي ، يمكن قمع مناعة الخلايا التائية بواسطة كل من محوري PD-L1−B7.1 وPD-L1−PD1، إما عن طريق تثبيط إشارة TCR مباشرة أو عن طريق تقييد إشارة تقدير التكاليف الضرورية.50 في منشورين حديثين، توصل الباحثون إلى استنتاجات مختلفة فيما يتعلق بما إذا كان حظر تفاعل رابطة الدول المستقلة لـ PD-L1 يعزز إشارات CD28. 45 48 قد يؤدي تعطيل تفاعل PD-L1−B7.1 في الواقع إلى تسريع نمو الورم عن طريق السماح بمشاركة PD-L1/PD-1؛ ومع ذلك، كانت هذه الملاحظة مصحوبة بزيادة كبيرة في أعداد الخلايا التائية داخل الفم، مما يشير إلى أن التحضير المعزز عبر القرص المضغوط 28-B7.1 ربما حدث أيضًا.48 هناك حاجة إلى مزيد من البحث لتوضيح دور رابطة الدول المستقلة PD-L1− B7.1 الربط على وحدات تحكم المجال DC، وما إذا كان PD-L1 الخاص بـ DC يتفاعل مع PD-1 المعبر عنه بواسطة مجموعات فرعية نقوية أخرى مثل TAMs. تعد DCs عبارة عن APCs متخصصة بشكل فريد والتي تعمل بكفاءة على استجابات الخلايا التائية الساذجة.51 توضح الأدلة المذكورة أعلاه أن DCs ضرورية لفعالية مكافحة PD-L1. وبالتالي، قد يوفر حصار PD-L1 نهجًا مستهدفًا لتحسين تحضير استجابات الخلايا التائية المضادة للورم بوساطة التيار المستمر، من خلال إطلاق B7.1 وتثبيط تنشيط TCR في اتجاه مجرى النهر.

الدور المعقد لـ MDSCs في حصار PD-1/PD-L1

الخلايا MDSCs هي مجموعة غير متجانسة من الخلايا النخاعية غير الناضجة نسبيًا، والتي يمكن أن تلعب دورًا مثبطًا للمناعة في العديد من أنواع السرطان.52 53 إن تأثيرات حصار PD-1/PD-L1 على الخلايا MDSCs متعددة الأوجه وتمثل تأثيرًا ذا حدين. السيف لأنها قد تحفز في الوقت نفسه مناعة مضادة للأورام وتعزز التسامح.

التنظيم غير المباشر

في حين أظهرت العلاجات المضادة لـ PD-1/PD-L1 القدرة على تحفيز نشاط النخاع النخاعي المضاد للأورام، إلا أنها يمكن أن يكون لها أيضًا نتائج معقدة مولدة للأورام، مثل تجنيد MDSCs المثبطة للمناعة.54 ترتبط MDSCs المنتشرة بضعف البقاء على قيد الحياة لدى المرضى الذين يعانون من سرطان الجلد. الذين تلقوا علاج نقطة التفتيش.53 إن تكرار MDSCs المتسلل للورم مرتفع بشكل ملحوظ في خزعات سرطان الجلد النقيلي التي تم الحصول عليها من المرضى الذين يتلقون علاجًا مضادًا لـ PD -1. 55 قد يكون هذا التوظيف مدفوعًا بالخلايا التائية المنشَّطة المضادة لـ PD والتي تفرز IFN-، والتي تؤدي جزئيًا إلى تحفيز NLRP3 inflammasome الموجود في الورم.54 يؤدي نشاط NLRP3 إلى تجنيد CXCL5- لخلايا MDSC المحببة. ، يمكن أن يؤدي العلاج المضاد لـ PD -1 إلى مقاومة PD -1، في حلقة ردود فعل سلبية واضحة. بالإضافة إلى IFN-، تفرز الخلايا التائية CD8+ المنشَّطة بنقطة التفتيش المزيد من TNF-، وكلاهما يؤدي إلى إنتاج الورم لـ CSF1. يؤدي CSF1 بدوره إلى تحفيز تمايز وبقاء TAMs وMDSCs المسببة للورم، مما يؤدي إلى تضخيم مقاومة نقاط التفتيش.56 بناءً على هذه البيانات، إحدى الاستراتيجيات الواضحة لتحسين فعالية نقاط التفتيش هي الحد من تسلل MDSCs. في الواقع، في نماذج سرطان البنكرياس وسرطان القولون وسرطان الثدي، يؤدي حصار CXCR2 إلى منع تجنيد MDSCs، مما يؤدي إلى مناعة مضادة للأورام، وزيادة أعداد الخلايا التائية، وتوعية الأورام بالعلاج المضاد لـ PD-1. 57 توضح الدراسات المذكورة أعلاه بوضوح أن حصار نقطة تفتيش PD-1/PD-L1 قد يؤدي بشكل غير مباشر إلى مقاومة نقاط التفتيش من خلال توسيع وتجنيد MDSCs. قد يستفيد علاج الأورام الصلبة المتعددة من الجمع بين العلاج بنقاط التفتيش والاستراتيجيات المستهدفة للحد من التسمم الكيميائي MDSC.

التنظيم المباشر

قد تعبر MDSCs عن كل من PD-1 وPD-L1، مما قد يؤدي إلى عكس كبت المناعة المرتبط بـ MDSC عند استهدافها بواسطة حصار نقطة التفتيش.58-60 كما هو الحال مع سلالات النخاع الشوكي الأخرى، تعبير MDSC عن PD-1 و PD-L1 محفز في الإعدادات الالتهابية.58 قد تعزز الخلايا التائية المنشَّطة تعبير MDSC عن PD-L1 من خلال محور IFN- −IFNGR1−STAT1−IRF1.59 MDSCs ذات التعبير العالي عن PD-1/PD-L1 يُظهر معدلات انتشار عالية، مما يؤدي إلى توسعها القوي في TME للعديد من أنواع السرطان.58 يشير التعبير المشترك عن PD-1 وPD-L1 بواسطة MDSCs إلى أن كلا من anti-PD-1 وantiPD-L1 يجب تقييمها من حيث إمكانية إعادة عرض MDSC الخاصة بها. في الواقع، في نموذج المايلوما المتعددة، منع العلاج المشترك بمضاد PD-1 ومضاد PD-L1 تعزيز السرطان بوساطة MDSC إلى حد أكبر من أي منهما بمفرده.60 على النقيض من السرطانات مثل سرطان الجلد، يُظهر سرطان الخلايا الحرشفية والرقبة (HNSCC) انخفاضًا في تسلل MDSC المحبب بعد الحصار PD -1 / PD-L1.61 ليس من الواضح ما إذا كان هذا النموذج يتضمن آليات مختلفة لتجنيد MDSC أو ما إذا كان الحصار المباشر لـ PD {{40 }} يمنع انتشار MDSC. لقد ثبت أن عداء PD-L1 في MDSCs يقلل من الاستقطاب المثبط للمناعة للخلايا التائية. في تجارب زراعة جوز الهند، أدى علاج MDSCs بمضاد PD-L1 إلى زيادة معدلات تكاثر الخلايا التائية وإنتاج الإنترفيرون، والذي قد يكون نتيجة لانخفاض إنتاج IL6 وIL10. 62 63 تسلط الدراسات التي تمت مناقشتها أعلاه الضوء على الفروق الدقيقة والمعقدة آثار العلاج بنقاط التفتيش على MDSCs. يمكن أن يؤدي حصار PD-1/PD-L1 إلى تحسين النتائج من خلال الانعكاس المباشر لكبت المناعة المرتبط بـ MDSC، بينما يؤدي بشكل متزامن إلى قيادة مقاومة نقاط التفتيش من خلال توظيف MDSC.

الخلايا الليمفاوية الفطرية وحصار PD-1/PD-L1

حددت الدراسات الحديثة الخلايا الليمفاوية الفطرية كأهداف جديدة لمثبطات نقطة التفتيش. 64 65 تنقسم الخلايا الليمفاوية الفطرية إلى فرعين كبيرين: الخلايا القاتلة الطبيعية (NK) والخلايا اللمفاوية الفطرية (ILCs). تنقسم ILCs أيضًا إلى ILC1s و ILC2s و ILC3s وخلايا محفزة الأنسجة اللمفاوية (LTi). 66 تعكس الخلايا NK وظيفيًا خلايا CD 8+ T لأنها تظهر نشاطًا مضادًا للأورام السامة للخلايا. بالمقارنة، مجموعات ILC الفرعية هي مجموعات مقيمة في الأنسجة ولها أدوار مماثلة لمجموعات فرعية من الخلايا التائية المساعدة (Th) CD4+. تنتج ILC1s IFN- للتحكم في مسببات الأمراض داخل الخلايا، وتنتج ILC2s IL-4 وIL-5 وIL-13 لاستهداف الطفيليات، وتفرز ILC3s IL-17 وIL{{16 }} للدفاع ضد البكتيريا والفطريات خارج الخلية. تعتبر الخلايا LTi ضرورية لتكوين الأنسجة اللمفاوية الثانوية.67

خلايا NK

يمكن للأورام الصلبة، مثل سرطان الخلايا الكلوية، أن تخترق بشكل كبير بواسطة خلايا NK.66 يتم تنظيم هذه الخلايا الليمفاوية الفطرية عن طريق مستقبلات تنشيط ومثبطة معبر عنها بشكل أساسي، والتي تتعرف على الروابط الناجمة عن الإجهاد والزخارف المحفوظة المختلفة في الفئة الأولى وجزيئات MHC غير التقليدية. 68. هناك تقارير متضاربة حول ما إذا كانت الخلايا القاتلة الطبيعية تعبر عن مستويات كبيرة من PD-1. تقترح بعض المجموعات أن لا الخلايا الفأرية أو البشرية NK تعبر عن PD-1؛69 ومع ذلك، أبلغت مجموعات أخرى عن PD-1- الذي يعبر عن الخلايا NK في العديد من أنواع السرطان.70 ومن المحتمل أن PD-1 يتم التعبير عنها بواسطة الخلايا القاتلة الطبيعية في بعض الحالات الالتهابية. تعمل خلايا NK المثقفة بالورم على تنظيم PD-1، والذي، عند تفاعله مع PD-L1، يضعف المناعة المضادة للأورام بوساطة الخلايا NK. 71 تشير الأدلة الناشئة إلى أن حصار PD-1/PD-L1 يزيد من تجنيد الخلايا القاتلة الطبيعية والسمية الخلوية ضد خلايا المايلوما المتعددة.64 بالإضافة إلى ذلك، فإن العلاج المضاد لـ PD-1 قادر على تحفيز تنشيط الخلايا القاتلة الطبيعية وإنتاجها. الإنترفيرون- . 72 ولزيادة تعقيد الأمور، قد تعبر الخلايا القاتلة الطبيعية عن PD-L1، الذي يحفز وظيفة مضادة للأورام معززة عند معاناتها. 73 تشير الدراسات التي أجريت على الجسم الحي إلى أن استخدام مضاد PD-L1 لا يمنع مشاركة PD-1 السلبية فقط على الخلايا القاتلة الطبيعية ولكن أيضًا ينشط PD-L1+ خلايا NK، مما يؤدي إلى تعزيز رفض الورم.73 على الرغم من أن الخلايا NK من المحتمل أن تمثل هدفًا إضافيًا لحصار PD-1/PD-L1، إلا أن هناك حاجة إلى بحث إضافي لتحديد ما إذا كانت خلايا NK- يعد حصار PD -1 / PD-L1 المحدد ذا صلة سريريًا بالأورام الصلبة وما إذا كان هناك دور فسيولوجي لإشارة PD-L1 في هذه الخلايا المناعية الفطرية.

الخلايا الليمفاوية الفطرية

مثبطات نقطة التفتيش قادرة أيضًا على إعادة تشكيل استجابات ILC في الحالات المرضية مثل السرطان.74 في حين يتم فقدان تعبير PD-1 العالي على أسلاف ILC عند التمايز، قد يتم تنظيم مستويات PD-1 استجابةً للأنسجة الخاصة يدل. يتم تنظيم PD-1 في ILC2s المقيمة في الأنسجة في سياق التهاب الرئة.75 يؤدي استنفاد ILC2s ذو المستجيب العالي PD1 إلى تقليل الالتهاب أثناء التعرض للأنفلونزا والتعرض لمسببات الحساسية.75 يعد التعبير عن PD1 على ILCs ذا صلة أيضًا بالمناعة المضادة للأورام. تتنبأ ILC2s المتسللة للورم (TILC2s) بالبقاء على قيد الحياة على المدى الطويل لدى المرضى المصابين بسرطان البنكرياس.76 تعبر TILC2s عن مستويات كبيرة من PD-1، وتزيد كثافة TILC2 من العلاج بعد العلاج المضاد لـ PD-1. 76 في نموذج مثلي لسرطان البنكرياس، تم نقل TILC2s بالتبني إلى ILC2- كانت المضيفات الناقصة مسؤولة جزئيًا عن تقليل عبء الورم بعد العلاج المضاد لـ PD-1. 76 بالإضافة إلى ILC2s، ILC3s هي تتأثر أيضًا بعلاجات نقاط التفتيش. تعبر ILC3s عن PD-1 في الأورام الأولية والانتشارية،65 وينظم محور PD-1/PD-L1 في ILC3s إفراز السيتوكينات والتسامح المناعي.77 على الرغم من أنه لا يزال في مراحله المبكرة، إلا أن البحث في دور يمثل ILCs أثناء العلاج بنقاط التفتيش مجالًا جديدًا واعدًا للعلاج المناعي للسرطان.

تأثير حصار CTLA-4 على الخلايا المناعية الفطرية

على الرغم من أن تعبير CTLA-4 يقتصر إلى حد كبير على سلالات الخلايا التائية وبعض أنواع السرطان، إلا أن هناك العديد من التأثيرات غير المباشرة للعلاج المضاد لـ CTLA-4 على المجموعات الفرعية المناعية الفطرية. يقلل الحصار المضاد لـ CTLA -4 من أعداد MDSCs المتسللة للورم و TAMs البروتونية في نموذج عفوي لـ HNSCC.78 بالإضافة إلى ذلك، فإن المرضى الذين يعانون من سرطان الجلد المتقدم الذين تم علاجهم بمضاد CTLA -4 يظهرون انخفاضًا في أرقام MDSC داخل الفم مع انعكاس في خصائصها المتسامحة.79 كما ذكرنا سابقًا، أثبت جوبين وآخرون قدرة حصار نقاط التفتيش، بما في ذلك العلاج المضاد لـ CTLA-4، على إعادة تشكيل حجرة النخاع الشوكي.10 العلاج المضاد لـ CTLA-4 يستقطب TAMs بشكل غير مباشر، في عملية تعتمد على IFN- -، نحو النمط الظاهري المضاد للأورام الذي يتميز بزيادة التعبير عن الجينات المرتبطة بـ NF-κB.10 تجدر الإشارة إلى أن منشورًا حديثًا أظهر أن فعالية مضادات CTLA البشرية{{ 20}} يُعزى جزئيًا إلى جزء Fc من الجسم المضاد وتقاربه مع مستقبلات Fc مثل CD32a، والتي يتم التعبير عنها بواسطة مجموعات فرعية فطرية متعددة.80 أدى العلاج بمضاد CTLA-4 إلى استنفاد CTLA{{26} } معبرًا عن Tregs، مع تسليط الضوء على دور إضافي للمجموعات الفرعية الفطرية المسؤولة عن السمية الخلوية المعتمدة على الأجسام المضادة أثناء حصار نقطة التفتيش.80 ومع ذلك، قد تعتمد هذه التأثيرات بشكل كبير على فئة IgG من الجسم المضاد المستهدف CTLA-4. هناك أدلة محدودة أكثر على المشاركة المباشرة لـ CTLA-4 في الأنساب المناعية الفطرية. مجموعات فرعية من خلايا NK المتسللة للورم تعبر عن CTLA -4 وCD28، وCTLA -4 تم العثور على حصار يمنع إطلاق IFN بواسطة خلايا NK في زراعة النباتات مع DCs الناضجة.81 باختصار، مثل مضاد PD1 / علاجات PD-L1، العلاج المضاد لـ CTLA-4 قادر على إحداث تحولات عالمية في المجموعات الفرعية المناعية الفطرية المتسللة للورم. تشير التقارير عن تعبير CTLA-4 وCD28 في خلايا NK المتسللة للورم إلى أن هناك حاجة إلى مزيد من الجهود لتقييم ما إذا كانت التأثيرات الخاصة بالخلايا NK الخاصة بالحصار المضاد لـ CTLA-4 قد تم نسبها بشكل خاطئ إلى الخلايا التائية .

نبات السيستانش - يعمل على زيادة جهاز المناعة

مثبطات نقاط التفتيش الناشئة وتأثيرها على الخلايا المناعية الفطرية

أدى النجاح السريري لعلاجات نقاط التفتيش التي تستهدف PD-1/PD-L1 وCTLA-4 إلى تحفيز الاهتمام الشديد بتحديد مستقبلات التثبيط والمحاكاة الإضافية الإضافية كأهداف علاجية محتملة. بعد PD-1 وCTLA-4، كان جين تنشيط الخلايا اللمفاوية 3 (LAG3) هو المستقبل المثبط الثالث الذي يتم استهدافه سريريًا.82 في السلالات اللمفاوية، يتم التعبير عن LAG3 بشكل كبير في الخلايا التائية المنشطة، وTregs، و خلايا NK.82 في المجموعات الفرعية النخاعية، تم العثور على LAG3 في الخلايا الجذعية البلازمية (pDCs)، والتي تعتبر ضرورية لتركيب الاستجابات المضادة للفيروسات،83 وفي TAMs في بعض الحالات الخاصة بالسرطان، مثل سرطان الغدد الليمفاوية في الخلايا البائية.84 ومن المثير للاهتمام، LAG{{ 17}} لدى الفئران الفارغة أعداد متزايدة من الخلايا البلعمية والخلايا المحببة وpDCs؛ وبالتالي، قد يلعب المستقبل دورًا في تنظيم تكون الدم.83 مجموعة من Tregs تتعايش مع LAG3 وجزيء يحتوي على مجال الغلوبولين المناعي والموسين -3 (TIM3) يقمع التنشيط الالتهابي للبلاعم، 85 مما يشير إلى أن الحصار المفروض على LAG3 يمكن أن يتآزر مع التأثيرات غير المباشرة للعلاجات المضادة لـ PD -1 / PD-L1 و / أو المضادة لـ CTLA -4، والتي تحول النمط الظاهري TAM نحو حالة مضادة للورم. على الرغم من الدور المثبط للمناعة المعروف لـ LAG3 في الخلايا التائية، إلا أن البحث في تنظيم المجموعات الفرعية النخاعية بواسطة LAG3 لا يزال محدودًا.

مثل LAG3، تعد مجالات المستقبل المناعي للخلايا التائية مع Ig-and-ITIM (TIGIT) مستقبلًا مثبطًا مشتركًا يتم التعبير عنه بشكل أساسي في الخلايا التائية والخلايا القاتلة الطبيعية. يتفاعل TIGIT مع مجموعة متنوعة من الجزيئات الشبيهة بالنكتين المعبر عنها في APCs والسرطانات المختلفة، مما يؤدي إلى ضعف تكاثر الخلايا T وNK وإنتاج IFN. 86 ومن المثير للاهتمام، أن قمع الخلايا NK بوساطة MDSC قد يعتمد جزئيًا على TIGIT نظرًا لأن الجسم المضاد لـ TIGIT كان قادرًا على عكس الخلل الوظيفي في خلايا NK في تجارب زراعة MDSC.87 قد تتضمن الآلية الكامنة وراء هذا الاكتشاف انخفاض تعبير Arg1 في MDSCs، كما تم الإبلاغ عنه في سياق الخلايا التائية.88 كما هو الحال مع PD{{16 }} الفئران الفارغة، خفضت الفئران TIGIT-null نمو الورم في نماذج السرطان المختلفة، 89 والخلايا القاتلة الطبيعية المعزولة من هذه الفئران أظهرت تعزيز إفراز IFN-y عند تنشيطها بواسطة الخلايا المستهدفة.90 هناك حاجة إلى مزيد من البحث لتقييم التأثيرات غير المباشرة للمضادات الحيوية. -حصار TIGIT على مجموعات فرعية من النخاع الشوكي. على عكس TIGIT وLAG3، يتم التعبير عن TIM3 على نطاق واسع وينظم بشكل مباشر كلاً من المجموعات الفرعية المناعية الفطرية والتكيفية. 91 على وجه التحديد، يوجد TIM3 في الخلايا التائية والخلايا القاتلة الطبيعية والبلاعم وTAMs وDCs والخلايا البدينة. 91 تقلل ناهضة TIM3 من الإشارات الالتهابية في كليهما. تعد أنواع الخلايا التكيفية والفطرية، وعلى هذا النحو، هدفًا جذابًا للعلاجات المناعية المستقبلية. يلعب دورًا في تحمل الأم والجنين. 91 في البلاعم، تعمل إشارة TIM3 على تخفيف الالتهاب وتحد من قدرة البلعمة. 91 بالإضافة إلى ذلك، فإن حصار TIM3 يقلل من توظيف MDSC ويبطئ نمو الورم في نموذج HNSCC.94 ضمن سلالة DC، TIM3 هو يتم التعبير عنها بشكل أساسي بواسطة CD 8+ /CD 103+ DC، المتخصصة في تحضير استجابات الخلايا التائية CD 8+ من خلال العرض التقديمي المتقاطع.91 تتنوع نتائج إشارات TIM3 في DC ويمكن أن تحتوي على كليهما الآثار المثبطة للمناعة والبروتوموريجينيك. أدى علاج خط خلايا DC باستخدام عديد السكاريد الدهني وTIM3 ligand galectin-9 إلى زيادة إنتاج TNF- بشكل ملحوظ.95 ومع ذلك، فقد ثبت أيضًا أن TIM3 يخفف الالتهاب عن طريق التدخل في مشاركة TLRs الخاصة بالحمض النووي.96 يعمل حصار TIM3 على تحسين مضاد الأورام الحديث المتبادل لخلايا DC-T من خلال تعزيز العرض التقديمي بواسطة CD 103+ DC، 91 وزيادة تعبير DC لـ CXCL9، وهو جاذب كيميائي للخلايا التائية. 97 ومن المثير للاهتمام، في نموذج الورم الليفي، كانت DC مطلوبة لمضاد TIM {{61 }}تعزيز فعالية العلاج الكيميائي. تشير هذه النتائج إلى أن TIM3 قد يمنع تنشيط DC، وعرض المستضد، والحديث المتبادل DC في تحديد موت الخلايا المناعية الناجم عن العلاج الكيميائي. 96 مجتمعة، تعبير TIM3 الواسع في مجموعات فرعية فطرية ومتكيفة، ودوره الواضح في الحديث المتبادل بين الاثنين ، قم بتسليط الضوء على TIM3 كهدف علاجي مناعي واعد. سوف يتطلب ظهور مستقبلات مثبطة جديدة تقييمًا دقيقًا للأهداف التي تتآزر مع علاجات نقاط التفتيش الحالية وتعزز على نطاق واسع المناعة المضادة للأورام في كل من الأجزاء الفطرية والتكيفية.

الاستنتاجات

ترسم الدراسات التي تم تسليط الضوء عليها في هذه المراجعة صورة معقدة للعلاقة بين حصار نقاط التفتيش والمناعة الفطرية. تساهم الخلايا النخاعية والخلايا الليمفاوية الفطرية في فعالية نقطة التفتيش والمقاومة، من خلال الآليات المباشرة وغير المباشرة. ويتمثل التحدي الذي يواجه الباحثين والأطباء في إيجاد التوازن بين التأثيرات المتنوعة، والمتعارضة في بعض الأحيان، للعلاجات بنقاط التفتيش، حتى يتسنى لهم توظيف العلاجات المناعية والجمع بينها بذكاء في مكافحة السرطان. إن تحويل تركيز حصار نقاط التفتيش من "مركزية الخلايا التائية" إلى رؤية أكثر شمولية للـ TME المعقد والمترابط قد يكشف عن فرص جديدة لتوسيع فوائد حصار نقاط التفتيش ليشمل العديد من المرضى الذين يحتاجون إلى علاجات تغير التشخيص.

مراجع

1 ليتش دكتور، كرومل إم إف، أليسون جي بي. تعزيز المناعة المضادة للأورام عن طريق حصار CTLA-4. العلوم 199؛ 271: 1734–6.

2 ويلكي با. مثبطات نقاط التفتيش المناعية: ركائز العلاج المناعي الحديث. إيمونول ريف 201؛290:6–23.

3 نيشيمورا إتش، نوز إم، هياي إتش، وآخرون. تطور أمراض المناعة الذاتية الشبيهة بمرض الذئبة عن طريق تعطيل جين PD-1 الذي يشفر المستقبل المناعي الذي يحمل نموذج ITIM. مناعة 199؛11: 141–51.

4 هينيك بي إس، هيربست آر إس، غولدبرغ إس بي. يعد مسار PD-1 هدفًا علاجيًا للتغلب على آليات الهروب المناعي في السرطان. خبير Opin Ther Targets 201;11:1–14.

5 بوميستر إس إتش، فريمان جي جي، درانوف جي، وآخرون. مسارات مثبطة في العلاج المناعي للسرطان. أنو ريف إيمونول 201;34:539–73.

6 كرومل إم إف، أليسون جي بي. يمنع تفاعل Ctla-4 تراكم IL-2 وتطور دورة الخلية عند تنشيط الخلايا التائية المريحة. J إكسب ميد 199؛183:2533–40.

7 تيفول إي، بوريلو إف، شفايتزر آن، وآخرون. يؤدي فقدان CTLA-4 إلى تكاثر لمفاوي هائل وتدمير أنسجة الأعضاء المتعددة بشكل مميت، مما يكشف عن الدور التنظيمي السلبي الحاسم لـ CTLA-4. المناعة 199؛3: 541–7.

8 مارك دوهرتي تي، دوهرتي تي إم. تنظيم الخلايا التائية لوظيفة البلاعم. كور أوبين إيمونول 199؛7:400–4.

9 هسيه سي، ماكاتونيا إس، تريب سي، وآخرون. تطوير خلايا Th1 CD 4+ T من خلال IL -12 التي تنتجها البلاعم التي تسببها الليستيريا. العلوم 199؛260:547–9.

10 جوبين مم، إيسولوفا إي، وارد جي بي، وآخرون. يحدد التحليل عالي الأبعاد إعادة تشكيل المقصورة النخاعية واللمفاوية أثناء العلاج الناجح لسرطان نقطة التفتيش المناعية. خلية 2018؛175:1443.

11 رود م. منظور جديد في العلاج المناعي للسرطان: يحتل PD-1 على الخلايا النخاعية مركز الصدارة في تنظيم حصار نقطة التفتيش المناعية. علم المناعة 2020;5:eaaz8128.

12 وانغ إف، لي بي، وي واي، وآخرون. تحفز الإكسوسومات المشتقة من الورم تجمعات البلاعم PD1+ في سرطان المعدة البشرية مما يعزز تطور المرض. تكوين الأورام 2018;7:41.

13 جوردون إس آر، ماوتي آر إل، دولكين بي دبليو، وآخرون. يمنع تعبير Pd-1 بواسطة البلاعم المرتبطة بالورم البلعمة ومناعة الورم. طبيعة 201؛545:495–9.

14 دوبكار بي، جوردون إن، ستيوارت جي، وآخرون. العلاج المضاد لـ Pd-1 يعيد توجيه البلاعم من النمط الظاهري M2 إلى النمط الظاهري M1 مما يؤدي إلى تراجع النقائل الرئوية. سرطان ميد 2018;7:2654–64.

15 شتراوس إل، محمود MAA، ويفر جي دي. يؤدي الحذف المستهدف لـ PD-1 في الخلايا النخاعية إلى تحفيز المناعة المضادة للأورام 2020;5.

16 تشين دبليو، وانغ جيه، جيا إل، وآخرون. يؤدي توهين مسار موت الخلية المبرمج -1 إلى زيادة استقطاب M1 للبلاعم المستحثة بالزيموزان. موت الخلية ديس 201؛7:e2115.

17 هوانغ إكس، فينيت إف، وانغ إيل، وآخرون. يلعب تعبير Pd-1 بواسطة البلاعم دورًا مرضيًا في تغيير التصفية الميكروبية والاستجابة الالتهابية الفطرية للإنتان. بروك ناتل أكاد ساي يو إس إيه 200؛106:6303–8.

18 تسوكاموتو إتش، فوجيدا ك، مياشيتا أ، وآخرون. يؤدي الحصار المشترك لإشارات IL6 وPD-1/PD-L1 إلى إلغاء التنظيم المتبادل لتأثيراتها المثبطة للمناعة في البيئة الدقيقة للورم. ريس السرطان 2018;78:5011–22.

19 Kaplanov I, Carmi Y. Blocking IL-1 يعكس كبت المناعة في سرطان الثدي لدى الفأر ويتآزر مع مضاد PD-1 لإلغاء الورم 2019;116:1361–9.

20 قراج م، برونز إتش، بوتشر إم، وآخرون. يساهم محور PD-1/PD-L1 في الاختلالات الأيضية المناعية للخلايا الوحيدة في سرطان الدم الليمفاوي المزمن. سرطان الدم 2017;31:470–8.

21 ياو أ، ليو إف، تشن ك، وآخرون. يؤدي نقص الموت المبرمج 1 إلى استقطاب الخلايا البلعمية/الخلايا الدبقية الصغيرة إلى النمط الظاهري M1 بعد إصابة الحبل الشوكي في الفئران. العلاج العصبي 201؛11:636–50.

22 رشيديان إم، لافلور إم دبليو، فيرشور في إل، وآخرون. يحدد Immuno-PET حجرة النخاع الشوكي كمساهم رئيسي في نتائج الاستجابة المضادة للأورام تحت حصار PD-1 2019;116:16971–80.

23 ليفورد بايك إس، بينج إس، يونج جي دي، وآخرون. دليل على دور مسار PD-1: PD-L1 في المقاومة المناعية لسرطان الخلايا الحرشفية في الرأس والرقبة المرتبط بفيروس الورم الحليمي البشري. ريس السرطان 201؛ 73: 1733–41.

24 توميه بي سي، هارفيو سي إل، ييرلي جيه إتش، وآخرون. يؤدي الحصار Pd-1 إلى استجابات عن طريق تثبيط المقاومة المناعية التكيفية. طبيعة 201؛515:568–71.

25 شيونغ إتش، ميتمان إس، رودريغيز آر، وآخرون. يؤدي العلاج المضاد لـ PD-L1 إلى إعادة التشكيل الوظيفي لحجرة البلاعم. ريس السرطان 2019;79:1493–506.

26 ديسكين بي، آدم إس، كاسيني إم إف، وآخرون. يعزز تفاعل Pd-L1 على الخلايا التائية التسامح الذاتي وقمع الخلايا البلعمية المجاورة والخلايا التائية المستجيبة في السرطان 2020؛21: 442–54.

27 نجوين إل تي، أوهاشي بي إس. الحصار السريري لـ PD1 وLAG3 – آليات العمل المحتملة. نات ريف إيمونول 201؛15:45–56.

28 كلينوفينك جيه دبليو، مارييت كا، شوونديرورد إم جيه إيه، وآخرون. إن تعبير Pd-L1 على الخلايا الخبيثة ليس شرطًا أساسيًا للعلاج بنقاط التفتيش. علم المناعة الأورام 201؛6:e1294299.

29 تاوب جي إم، كلاين أ، براهمر جي آر، وآخرون. رابطة بروابط PD-1 وPD-1 وميزات أخرى للبيئة المكروية المناعية للورم مع الاستجابة للعلاج المضاد لـ PD-1. أبحاث السرطان السريرية 201؛20:5064–74.

30 تانغ إتش، ليانغ واي، أندرس را، وآخرون. يعد Pd-L1 الموجود على الخلايا المضيفة ضروريًا لانحدار الورم بوساطة حصار PD-L1. مجلة التحقيقات السريرية 2018؛128:580–8.

31 تشينغ واي، لي إتش، دينغ واي، وآخرون. تحفز الخلايا الليفية المرتبطة بالسرطان عدلات PDL1+ من خلال مسار IL6-STAT3 الذي يعزز كبت المناعة في سرطان خلايا الكبد. خلية الموت ديس 2018؛9:422.

32 لاو جي، تشيونغ جي، نافارو أ، وآخرون. مطلوب الورم والخلية المضيفة PD-L1 للتوسط في قمع المناعة المضادة للورم في الفئران. نات كومون 201؛8:14572.

33 Hartley GP, Chow L. إشارات ligand 1 (PD-L1) لموت الخلايا المبرمجة تنظم تكاثر البلاعم وتنشيطها 2018;6:1260–73.

34 تشودري أ، شياو واي، كلي آن، وآخرون. يرتبط Pd-L1 بـ B7-1 فقط في رابطة الدول المستقلة على نفس سطح الخلية. أبحاث مناعة السرطان 2018;6:921–9.

35 بوراك آل، سبارتز إي جيه، راينور جيه إف، وآخرون. يؤدي الجمع بين حصار PD-1 وPD-L1 إلى تعزيز المناعة الدائمة التي تتوسطها الخلايا التائية الخاصة بالمستضد الجديد في سرطان غدي الأقنية البنكرياسي. سيل ريب 201؛28:2140–55.

36 فراسكا إل، ناسو إم، سبنسييري إف، وآخرون. IFN- يسلح الخلايا الجذعية البشرية لأداء وظائف مؤثرة متعددة. J إيمونول 200؛ 180: 1471–81.

37 هي تي، تانغ سي، شو إس، وآخرون. يحفز إنترفيرون جاما النضج الخلوي لخط الخلايا الجذعية DC2.4 مما يؤدي إلى تحفيز استجابات الخلايا التائية السامة للخلايا الفعالة والمناعة المضادة للأورام. خلية مول إيمونول 200؛4: 105-11.

38 جاريس سي إس، أرلاوكاس إس بي، كوهلر آر إتش، وآخرون. يتطلب العلاج المناعي الناجح لسرطان PD-1 تداخلًا بين الخلايا التائية المتغصنة والذي يشتمل على السيتوكينات IFN- وIL-12. المناعة 2018;49:1148–61.

39 ليم تي إس، تشيو في، سيو جي إل، وآخرون. يؤدي تعبير PD-1 الموجود على الخلايا الجذعية إلى تثبيط وظيفة الخلايا التائية CD8 + والمناعة المضادة للأورام. علم الأورام 2016;5:e1085146.

40 كريمبسكي جيه، كاريامبودي إل، بيرنس إم دي، وآخرون. مستقبلات الموت المبرمج المتسللة للورم -1 + تتوسط الخلايا الجذعية في كبت المناعة في سرطان المبيض. مجلة علم المناعة 201؛186:6905–13.

41 بارك إس جيه، نامكونج إتش، دوه جي، وآخرون. الدور السلبي للـ PD المحفز -1 في بقاء الخلايا الجذعية المنشطة. جي ليوكوك بيول 201;95:621–9.

42 ياو إس، وانغ إس، تشو واي، وآخرون. Pd-1 على الخلايا الجذعية يعيق المناعة الفطرية ضد العدوى البكتيرية. دم 200;113:5811–8.

43 كاريامبودي إل، لاميشان بي، كريمبسكي جي، وآخرون. يعمل Pd-1 على إضعاف وظيفة الخلايا الجذعية المتسللة إلى ورم المبيض عن طريق تعطيل NF-κB. ريس السرطان 201؛ 76: 239–50.

44 هيربست آر إس، سوريا جي سي، كوانيتز إم، وآخرون. الارتباطات التنبؤية للاستجابة للجسم المضاد لـ PD-L1 MPDL3280A في مرضى السرطان طبيعة 201؛515:563–7.

45 مايوكس إم، رولر أ، بولكو في، وآخرون. تملي الخلايا الجذعية الاستجابات للعلاج المناعي لسرطان الحصار PD-L1 2020؛12.

46 سبوناس آم، محرامي إن إن، فيزي إي، وآخرون. يشير تعبير PDL1 على البلازما والخلايا الجذعية في نخاع عظم المايلوما إلى فائدة العلاج المستهدف المضاد لـ PD1-PDL1. بلوس وان 2015;10:e0139867.

47 يوغيف ن، فرومر إف، لوكاس د، وآخرون. تعمل الخلايا الجذعية على تحسين المناعة الذاتية في الجهاز العصبي المركزي عن طريق التحكم في توازن الخلايا التائية التنظيمية لمستقبل PD-1+. المناعة 2012;37:264–75.

48 SA O، DC W، تشيونغ J، وآخرون. يعد تعبير Pd-L1 بواسطة الخلايا الجذعية منظمًا رئيسيًا لمناعة الخلايا التائية في السرطان. سرطان الطبيعة 2020؛1: 681–91.

49 بنغ كيو، تشيو إكس، تشانغ زي، وآخرون. Pd-L1 على الخلايا الجذعية يخفف من تنشيط الخلايا التائية وينظم الاستجابة لحصار نقطة التفتيش المناعية. نات كومون 2020؛11:4835.

50 بوت إم جي، كير مي، فامدوي تي بي، وآخرون. يتفاعل جزيء الموت المبرمج -1 1 بشكل خاص مع جزيء تقدير التكلفة B7-1 لمنع استجابات الخلايا التائية. مناعة 200؛27:111–22.

51 رادفورد كي جي، توليت كم، لحود م. الخلايا الجذعية والعلاج المناعي للسرطان. كور أوبين إيمونول 201؛27:26–32.

52 Gabrilovich DI، Ostrand-Rosenberg S، Bronte V. التنظيم المنسق للخلايا النخاعية بواسطة الأورام. نات ريف إيمونول 201؛12:253–68.

53 ويبر جيه، جيبني جي، كودتشادكار آر، وآخرون. دراسة المرحلة الأولى والثانية لمرضى سرطان الجلد النقيلي الذين عولجوا باستخدام نيفولوماب والذين تطورت حالتهم بعد تناول دواء إبيليموماب. أبحاث مناعة السرطان 201؛4: 345–53.

54 ثيفانثيران بي، إيفانز كانساس، ديفيتو إن سي، وآخرون. يؤدي مسار الإشارات الالتهابية PD-L1/NLRP3 الداخلي للورم إلى زيادة مقاومة العلاج المناعي المضاد لـ PD-1. مجلة التحقيقات السريرية 2020;130:2570–86.

55 ريباس أ، شين دي إس، زاريتسكي جي، وآخرون. يؤدي الحصار Pd-1 إلى توسيع خلايا الذاكرة التائية داخل الفم. أبحاث مناعة السرطان 201؛4:194–203.

56 Neubert NJ، Schmittnaegel M. T المستحث بالخلايا CSF1 يعزز مقاومة سرطان الجلد لحصار PD1 2018؛10.

57 ستيل سي دبليو، كريم إس إيه، ليتش جي دي جي، وآخرون. تثبيط Cxcr2 يقمع بشكل عميق النقائل ويزيد العلاج المناعي في سرطان غدي القناة البنكرياسية. خلية السرطان 201؛29:832–45.

58 نام إس، لي أ، ليم جي، وآخرون. تحليل التعبير وتنظيم بروتين PD -1 على سطح الخلايا الكابتة المشتقة من النخاع الشوكي (MDSCs). بيومول ثير 201؛27:63–70.

59 لو سي، ريد بس، لي جي آر، وآخرون. ملامح التعبير وتنظيم PD-L1 في الخلايا الكابتة المشتقة من النخاع الشوكي الناجم عن الورم. علم الأورام 2016;5:e1247135.

60 جورجون جي، سامور إم كيه، كوينز كي بي، وآخرون. ليناليدوميد يعزز الاستجابة المناعية الناجمة عن الحصار في نقطة التفتيش المناعية في المايلوما المتعددة. أبحاث السرطان السريرية 201؛21:4607–18.

61 جي تي واي، إل إل بي، هوانغ سي إف، وآخرون. يؤدي حصار Pd-1 إلى إضعاف الخلايا النخاعية المثبطة للمناعة بسبب تثبيط محور CD47/ SIRPalpha في سرطان الخلايا الحرشفية في الرأس والرقبة السلبي لفيروس الورم الحليمي البشري. أونكوتارجيت 201;6:42067–80.

62 نعمان إم زد، ديسانتيس جي، جانجي بي، وآخرون. يعد Pd-L1 هدفًا مباشرًا جديدًا لـ HIF -1 وحصاره في ظل تنشيط الخلايا التائية المعزز بنقص الأكسجة بوساطة MDSC. مجلة الطب التجريبي 201؛211:781–90.

63 بالباخ ​​إم، دانيرت أ، سينغ أ، وآخرون. التعبير عن جزيئات نقطة التفتيش على الخلايا الكابتة المشتقة من النخاع الشوكي. إيمونول ليت 201؛192:1–6.

64 بنسون دي إم، باكان سي، ميشرا أ، وآخرون. يقوم محور PD-1/PD-L1 بتعديل الخلية القاتلة الطبيعية مقابل تأثير المايلوما المتعددة: هدف علاجي لـ CT-011، وهو جسم مضاد أحادي النسيلة مضاد لـ PD-1. الدم 2010;116:2286–94.

65 تومينو إن، مارتيني إس، موناري إي، وآخرون. وجود الخلايا اللمفاوية الفطرية في الانصباب الجنبي للأورام الأولية والانتشارية: التحليل الوظيفي والتعبير عن مستقبل PD-1 2019;145:1660–8.

66 داميلي إل، أوتونيلو إس، مينغاري إم سي، وآخرون. العلاجات المستهدفة: أصدقاء أم أعداء للمراقبة المناعية للورم NK للمريض؟ السرطان 2020؛12:774.