دور الديفينسين في بيولوجيا الورم الجزء الثاني

3. الوظائف ذات الصلة بالمناعة ذات الصلة بالبيئة الدقيقة للورم

إن اكتساب نظرة ثاقبة على البيئة المكروية للورم أمر بالغ الأهمية لتحسين فهم تفاعلات الجهاز المناعي والسرطان ، وتأثيرات العلاج المناعي عندئذٍ ، للبدء ، تتمتع a-defensins بخصائص كيميائية (الشكل 3). يكون لـ a-defensins HNP -1 إلى 3 تأثير كيميائي على CD4 plus / CD45RA بالإضافة إلى الخلايا الساذجة و CD8 بالإضافة إلى الخلايا التائية والخلايا المتفرعة غير الناضجة (الصور) والخلايا البدينة (53-581. يمكن تثبيط الخلايا وimDCs بواسطة HNPs بسموم السعال الديكي ، مما يشير إلى أن هذا يتم توسطه بواسطة مستقبلات مقترنة بالبروتين Gxi (57]. كما أن 3- defensins تجتذب كيميائيًا مجموعات فرعية من الخلايا المناعية (الشكل 3). hBD -1 تمكن فريق to 3 من جذب الخلايا المنقولة باستخدام مستقبل CC chemokine 6 (CCR6) ، مما يشير إلى أنه يمكن تجنيد الخلايا Th و Treg و imDCs والعدلات بواسطة hBD -1 [59-611. اندماج الغلوبولين المناعي تتفاعل بروتينات hBD -2 و hBD -3 أيضًا مع CC chemokine receptor 2 (CCR2) ويمكن أن تجذب CCR2 بالإضافة إلى خلايا الدم أحادية النواة (PBMCs) (621.

من المثير للاهتمام أن CCR2 و CCR6 هما مستقبلات مهمة لتوظيف الخلايا العارضة للمستضد في الأنسجة الملتهبة ، مثل الأورام (63 مركب ومشتق من الجلد -2 جذبه كيميائيًا مجموعة ذاكرة فرعية من الدم المحيطي البشري T (CD4 plus / CD45RO plus) الخلايا و CD34 بالإضافة إلى DCs المشتقة من السلف [59]. علاوة على ذلك ، اجتذب hBD -2 الخلايا البدينة بطريقة وسيطة G بروتين-فسفوليباز C (PLC) (64. كلا من hBD -3 و 4 الهجرة المستحثة من حيدات ، ولكن ليس العدلات أو الحمضات (65661. بالنسبة لكل من الببتيدات ، يحدث هذا ، بشكل مثير للاهتمام ، بدون تعبئة Ca 'plus داخل الخلايا.

تشير البيئة الدقيقة للورم إلى بيئة خاصة ومعقدة بما في ذلك الخلايا السرطانية والخلايا المحيطة والأوعية الدموية والمصفوفة خارج الخلية. يمكن أن تتفاعل الخلايا السرطانية والخلايا والجزيئات المحيطة بها لتشكل بيئة مكروية تدعم نمو الورم وانتشاره.

تلعب البيئة المكروية للورم دورًا مهمًا في تطور الأورام وعلاجها. في السنوات الأخيرة ، أظهرت الدراسات أن هناك مجموعة متنوعة من الخلايا المناعية في البيئة المكروية للورم ، بما في ذلك الخلايا الليمفاوية التائية والخلايا الليمفاوية B والخلايا القاتلة الطبيعية والخلايا المتغصنة ، والتي تشارك في عملية الاستجابة المناعية للورم.

ومع ذلك ، فإن الخلايا السرطانية وغيرها من الخلايا المثبطة للمناعة مثل MDSCs و M2 الضامة يمكن أن تسبب التحمل المناعي من خلال آليات مثل إفراز الجزيئات المثبطة للمناعة وتثبيط وظيفة الخلايا الليمفاوية ، وبالتالي تجنب هجوم الجهاز المناعي. لذلك ، فإن البيئة المكروية للورم لها تأثير كبير على نجاح العلاج المناعي للورم.

في الوقت الحاضر ، أصبح العلاج المناعي للورم وسيلة مهمة لعلاج الأورام ، مثل CTLA -4 ، و PD -1 ، و PD-L ، ومثبطات نقاط التفتيش المناعية الأخرى المستخدمة على نطاق واسع في الممارسة السريرية. عن طريق تثبيط الجزيئات المثبطة للمناعة والعوامل المثبطة في الخلايا ، وتعزيز وظيفة الخلايا المناعية ، وتعزيز الاستجابة المناعية المضادة للورم ، لتحقيق الغرض من علاج الأورام. لذلك ، يمكن أن يوفر الفهم العميق لتنظيم البيئة الدقيقة للورم في جهاز المناعة وعلاقته بتطور الورم أفكارًا واتجاهات جديدة للبحث والتطوير في العلاج المناعي للورم. من هذا يمكننا أن نرى أهمية تحسين المناعة. Cistanche له تأثير في تحسين المناعة بشكل ملحوظ. يمكن للسكريات المتعددة الموجودة في اللحوم تنظيم الاستجابة المناعية لجهاز المناعة البشري ، وتحسين قدرة الخلايا المناعية على الإجهاد ، وتعزيز مناعة الخلايا المناعية. تأثير مبيد للجراثيم.

انقر فوق الملحق cistanche deserticola

لا يقتصر دور الديفينسين على جذب الخلايا المناعية فحسب ، بل يؤدي أيضًا إلى تأثيرات تنشيطية مباشرة (الشكل 4). تحفز HNPs تحلل الخلايا البدينة ، مما يؤدي إلى إطلاق الهيستامين ، جنبًا إلى جنب مع مجموعة متنوعة من السيتوكينات والكيموكينات [67]. يمكن للطيف الكبير من الوسطاء المنطلقين من الخلايا البدينة تجنيد DCs ، الحمضات ، والعدلات مع زيادة نفاذية البطانة في نفس الوقت [68،69]. إلى جانب جذب الخلايا الأحادية كيميائيًا ، تزيد HNP أيضًا من تفاعلات الخلايا الأحادية البطانية ، مما يسهل تسربها وتدفقها إلى الأنسجة [70].

يتم أيضًا زيادة الاندفاع التأكسدي للخلايا الأحادية عند وجود HNPs. معالجة الخلايا الظهارية لمجرى الهواء باستخدام HNP -1 - 3 تحسين تعبير CXCL8 و CXCL5 وإطلاقهما [71،72] ، وكلاهما معروفان بقدرتهما على جذب العدلات الكيميائي [73،74]. في DCs البلازمية (pDCs) ، تم الإبلاغ عن HNP -1 لتحفيز الإنترفيرون من النوع الأول المؤيد للالتهابات (IFNs) و IL -6 ، جنبًا إلى جنب مع تنشيط TLR9 المحسن [75،76]. النوع الأول IFNs له مهمة مهمة في المراقبة المناعية (للسرطان) ، زيادة نضج DC ، DC-CD8 بالإضافة إلى التهيئة التصالبية للخلايا التائية ، السمية الخلوية للخلايا القاتلة الطبيعية (NK) ، التهاب الخلايا البلعمية ، وأكثر من ذلك [77]. بالإضافة إلى ذلك ، في الضامة التي تستعد لـ LPS ، يمكن لـ HNP -1 أن تعزز التسمم الشمسي وتزيد من إطلاق IL -1 من خلال تنشيط الجسيم الملتهب عبر مستقبل P2X7 [78]. تم الإبلاغ عن HNP -1 لزيادة الإجهاد التأكسدي والجينات المرتبطة بالبلعمة الذاتية ، ومع هذا الالتقام المحسن ، يمكن معالجة وتقديم المزيد من المستضدات [79]. من خلال مسار إشارات مستقبل P2Y6 ، يمنع HNP -1 موت الخلايا المبرمج ، مما يطيل من عمرها [80]. تغيرت خلايا Jurkat T ، عند تعرضها لـ HD -5 و HNP -1 ، شكل الخلية وإعادة ترتيب الهيكل الخلوي للأكتين.

زاد كلا الببتيدات أيضًا من التصاق الخلية بالفيبرونكتين ، وبالتالي احتفظت خلايا Caco -2 المعالجة بـ HD -5 أو HNP -1 بعدد أكبر بكثير من الخلايا التائية مقارنة بالخلايا غير المعالجة [81]. أظهرت المزارع المشتركة المكونة من خلايا سرطان الرئة ذات الخلايا غير الصغيرة (NSCLC) وخلايا الدم وحيدة النواة في الدم المحيطي إنتاج المزيد من IFN- عندما تمت إضافة HNP -1 [82]. نظرًا لأن IFN- هو وسيط مناعي مهم منشط ، فإن زيادته في البيئة الدقيقة للورم يمكن أن تلعب دورًا مهمًا في مناعة السرطان. IFN- مرتبط بالخلايا التائية والهجرة القاتلة الطبيعية ، وفقدان الوظيفة وقمع الخلايا Treg ، ونضج الخلايا القاتلة الطبيعية ، وزيادة في التهيئة وعرض المستضد بواسطة الخلايا العارضة للمستضد [83].

من المتوقع أن يؤدي التدفق المعزز للخلايا المناعية ، وزيادة عرض المستضد ، وإطلاق المزيد من المستضدات بسبب موت الخلايا السرطانية ، إلى مناعة أقوى ضد الأورام. وبالتالي ، فإن الدفاعات البشرية تزيد بشكل مباشر وغير مباشر من نشاط المناعة حيث يتم التعبير عنها أو إطلاقها ، بما في ذلك في البيئة الدقيقة للورم.

التفاعل الآخر المثير للاهتمام الذي يمكن أن يكون ذا صلة بالبيئة المكروية للورم هو التفاعل بين عوامل defensins والعوامل التكميلية ، على الرغم من اقتراح نماذج تفاعل متضاربة. أولاً ، تم الإبلاغ عن ارتباط HNP -1 بمجمعات العامل التكميلي المنشطة 1 (C1) والمثبطات C1 (C1i). مطلوب التعطيل الأولي لـ C1 بواسطة C1i ، حيث من المحتمل أن يغير C1i شكل C1 للسماح بربط defensin. يمكن لمجمعات C {9}} C1i أن تربط وتزيل مركبات defensins بتركيزاتها الفسيولوجية في البلازما البشرية عن طريق تحفيز الامتصاص الخلوي لمجمعات C1i HNP-C 1- ، وبالتالي تعمل كطريقة لإعادة تدوير defensin. هذا الامتصاص يمكن أن يمنع الإصابة غير المرغوب فيها السامة للخلايا للأنسجة المحيطة [84].

ومع ذلك ، وصف تقرير لاحق أن HNP -1 يرتبط على وجه التحديد بسيقان C1q الشبيهة بالكولاجين ، مما يثبط نشاطه الانحلالي. في هذا التقرير الأخير ، تم الطعن في فرضية الامتصاص وإعادة التدوير ، ويُقترح أن يعمل HNP -1 كمثبط مكمل في البيئة المكروية للعدلات التي تطلق الديفينسين [85]. بدلاً من ذلك ، عندما تم تثبيت HNP -1 إلى 3 على لوحة ، يمكن أن يرتبط C1q ، مما يؤدي إلى تشغيل المسار التكميلي الكلاسيكي ويتسبب في ارتباط C4b باللوحة [86]. ادعى بحث إضافي في نظام قائم على ELISA أن HNP -1 في المحلول يربط كلاً من محاضرات ربط المانوز (MBL) و C1q. تم تفسير هذه النتائج على أنها تثبيط لكل من المسار الكلاسيكي والليكتين [87].
ومن ثم ، يبدو أن هناك فرقًا في طريقة العمل بين HNP المرتبط بالسطح أو السائل في الطور -1. قد يعمل HNP المرتبط بالسطح -1 بمثابة opsonin عن طريق الارتباط والتفعيل المكمل ، بينما قد يتم امتصاص المرحلة السائلة HNP -1 بواسطة بروتينات المصل ، مثل C {6}} C1i ، أو قد تعمل كمثبط مكمل [84-87]. HNP -1 ليس الديفينسين الوحيد الذي يربط C1q ، حيث تم وصف hBD -2 مؤخرًا لتثبيط المسار التكميلي الكلاسيكي عن طريق الارتباط بقوة بـ C1q ، مما يحمي الأنسجة الملتهبة من التنشيط غير المنضبط للنظام التكميلي [88 ]. ومع ذلك ، لم يؤثر hBD -2 على المسار البديل. يحتاج التفاعل بين defensins والعوامل التكميلية إلى مزيد من التحقيق. إذا كان الديفينسين ينشط النظام التكميلي ، فسيؤدي ذلك إلى مزيد من الالتهاب في الأنسجة حيث يتم إطلاقها ، مما يتسبب في مزيد من تلف الأنسجة وإمكانية إطلاق مستضد من الخلايا السرطانية. ومع ذلك ، إذا كان الدفينسين يثبط النظام التكميلي ، فقد يكون وسيلة لحماية الأنسجة ، ولكن هذا يعني أن الخلايا السرطانية يمكن أن تستفيد أيضًا من هذه الحماية.

-الديفنسينات لها مجموعة واسعة من التأثيرات على الخلايا (المناعية) أيضًا (الشكل 5). بجانب تحريض الترحيل ، يمكن أن يؤدي hBD -2 أيضًا إلى إطلاق الهيستامين ، و Ca2 بالإضافة إلى التعبئة داخل الخلايا ، وإنتاج البروستاجلاندين D2 بواسطة الخلايا البدينة [89]. يمكن القضاء على هذه التأثيرات بواسطة سموم السعال الديكي ، مما يشير إلى أن hBD -2 يتوسط هذه التأثيرات بطريقة تعتمد على G i [89]. في نموذج الورم القائم على الخلايا الضامة المحصودة وخلايا سرطان الثدي من الفئران البيضاء السويسرية ، أدى علاج الخلايا الضامة hBD -2 إلى زيادة التعبير عن السيتوكينات الالتهابية (IFN- ، والإنترلوكين 1 (IL -1) ونخر الورم العامل (TNF-)) والكيموكينات (CXCL1 و CXCL5 و CCL5). في الثقافات المشتركة لـ hBD -2- الضامة المحفزة والخلايا السرطانية ، تم الكشف عن نسبة أعلى من الخلايا السرطانية الميتة مقارنة بالمزارع المشتركة مع الضامة غير المحفزة [90]. عندما تمت إضافة hBD -3 إلى خلايا العضلات الملساء في مجرى الهواء البشري ، تم قياس زيادة كبيرة في المادة الكيميائية المنشطة للالتهابات CXCL8 في طاف الثقافة. لم يظهر هذا عند إضافة hBD -1. علاوة على ذلك ، تم التوسط في إنتاج CXCL8 بواسطة CCR6 ومن خلال كيناز البروتين الذي ينظم الإشارة خارج الخلية 1/2 كيناز البروتين المنشط بالميتوجين (ERK1 / 2 MAPK) ، و c-Jun N-terminal kinase تنشيط ميتوجين كيناز البروتين (JNK MAPK) والعامل النووي -B (NF- B) مسارات الإشارات.

\ علاوة على ذلك ، تسبب hBD -3 في وقت واحد في موت الخلايا المبرمج لخلايا العضلات الملساء في مجرى الهواء ، والذي يتم تنظيمه بشكل متبادل بواسطة أنواع الأكسجين التفاعلي للميتوكوندريا [91]. تم الإبلاغ أيضًا عن أن hBD -3 يعمل على المستقبلات الشبيهة بالمستقبلات TLR1 و TLR2 للخلايا العارضة للمستضد ، مما يؤدي إلى تنشيط مسار NF-κB في الخلايا الأحادية والنضج DC ، مما يؤدي في النهاية إلى تعزيز التعبير الجيني للوسطاء الالتهابيين. ]. في الخلايا المتغصنة التي يسببها Flt -3- والخلايا أحادية النواة في الدم البشري المحيطي ، يمكن أن يتفاعل hBD -3 بوضوح مع TLR9 لتعزيز الاستجابة للحمض النووي البكتيري [93]. في نموذج مع DCs تشبه خلايا Langerhans البشرية (LC-DCs) ، تبين أن hBD -3 يسبب النضج ، وزيادة تعبير CCR7 ، ووظيفة انحراف من النوع T المساعد 1 (Th1) في LC-DCs. علاوة على ذلك ، حفز hBD 3- انتشار LC-DCs الذي تسبب في انتشار وإطلاق IFN بواسطة الخلايا التائية البشرية الساذجة. وقد لوحظت تأثيرات مماثلة مع DCs المهاجرة الأولية من مستخلصات جلد الإنسان ، مما يعزز الفرضية القائلة بأن hBD -3 يساهم في تكامل المناعة الفطرية والتكيفية كمساعد داخلي [94].

4. إثبات التأثيرات المحفزة للمناعة في النماذج (الحيوانية)

تثبت العديد من الدراسات أن HNPs هي مواد مناعية قوية في نماذج الفئران. إن توصيل هذه الأدوية عن طريق الأنف مع الألبومين البيضاوي (OVA) يعزز استجابات الغلوبولين المناعي المجموعي G (IgG) من خلال السيتوكينات من النوع CD4 بالإضافة إلى Th 1- و 2- من النوعين وتعزيز تفاعلات الخلايا البائية والتائية [95]. في دراسة أخرى ، أدى الحقن المشترك لـ HNPs داخل الصفاق في الفئران إلى تنظيم إنتاج Ig النوعي لمستضد معين ، مما يؤكد أن الدفاعات التي تطلقها العدلات قد تساهم في كل من الاستجابات المناعية الفطرية والتكيفية [96]. في النماذج الراسخة لسرطان القولون CT26 وسرطان الثدي 4T1 ، تسبب التعبير داخل الورم لشكل قابل للإفراز من HNP -1 في تأثيرات كيميائية وتنشيطية على الخلايا الجذعية للأورام ، مقترنة بتثبيط كبير لنمو الورم ، وزيادة تسلل CTL وزيادة في المناعة الخلطية المحددة الردود [97]. أدت إدارة HNP -2 في الخلايا الكيراتينية المزروعة بفيروس الورم الحليمي البشري (HPV plus) والتي شكلت آفات أورام في الفئران إلى تغيير مناعي شائع لوحظ في تطور السرطان عن طريق تجنيد DCs بشرية محقونة عن طريق الوريد إلى الورم [98].

بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن تؤدي تحصينات الدنا مع التركيبات الاندماجية التي تحتوي على hBD -2 إلى استجابات مناعية خلطية قوية ضد مستضد سرطان الغدد الليمفاوية غير المناعي في الفئران ، مما يؤدي إلى مناعة وقائية وعلاجية ناجحة ضد الورم [62]. عندما تم إعطاء HNPs أو hBDs بشكل مشترك عن طريق الأنف مع OVA في C57BL / 6 الفئران ، تسبب HNP -1 و hBD -2 في زيادة IgG الخاصة بـ OVA ، وانخفاض IgM وانخفاض IFN- ، بينما HNP {{11 }} تسبب في انخفاض IgG و IgM أعلى ، و hBD -1 تسبب في IgG أعلى ، IgM أعلى و IL -10 [99]. أظهر إعطاء hBD -2 تحت الجلد في الفئران تحملاً جيدًا ودخل hBD -2 سريعًا إلى مجرى الدم ، مما يسمح بالتأثيرات الجهازية إذا أصبح العلاج بهذه الطريقة أحد الخيارات [100].

لا تُلاحظ هذه التأثيرات المنشطة للمناعة أو المضادة للورم للديفينسين في الفئران فقط. في ذبابة الفاكهة ، على سبيل المثال ، عندما تم حذف جين defensin (def) من كلا الأليلين بواسطة CRISPR / Cas9 ، لم يعد نمو ورم الكلاب مقيدًا بعد الآن وشوهد موت خلايا الورم أقل. يتم التعبير عن ديفينسين ذبابة الفاكهة بشكل طبيعي في الأنسجة المناعية ، ويبدو أنه يميز بين الخلايا السليمة والورم من خلال التعبير الشاذ عن الفوسفاتيديل سيرين في الخلايا السرطانية ، مما يؤكد النظرية المذكورة من قبل. عامل عامل TNF المتماثل Eiger كان مطلوبًا لهذا التعرض للفوسفاتيديل سيرين على الخلايا السرطانية ، مما يسمح بالتعرف عليه بواسطة ديفينسين [101]. يانغ وآخرون. تكهن أن الدفينسينات ربما ترتبط بالأغشية الميكروبية المستضدية بعد قتل الميكروبات ، وتشكل مجمعات مستضد ديفينسين. يمكن بعد ذلك استيعاب مجمعات مثل هذه بواسطة imDCs ، ربما بطريقة تتوسط فيها مستقبلات defensin ، مما يحسن عرض المستضد لهذه الخلايا. بالنظر إلى ذلك ، يمكن أيضًا إنشاء مثل هذه المجمعات مع مستضدات أخرى (مرتبطة بالورم) ، مع تأثير إيجابي على المناعة الكلية للأورام [102]. علاوة على ذلك ، تم الإبلاغ أيضًا عن أن -defensins تمنع تكوين الأوعية الدموية ، على سبيل المثال في تكوين الأوعية الدموية في شبكية العين المرضية واختبارات تكوين الأوعية الدموية المختلفة مثل مقايسة تكوين البراعم ومقايسة غشاء المشيمة الدجاج (CAM) [103،104].

5. التعبير عن Defensins في السرطان

عند النظر بشكل أكثر شمولاً إلى التعبير عن مركبات الدفينسين في السرطان ، يبدو أن هناك تعبيرًا تفاضليًا بين الأنسجة الطبيعية والأنسجة السرطانية لكل من - و- ديفنسينات. تؤكد التحليلات التكاملية لملفات عدد النسخ لأكثر من 10 000 من المرضى عبر 31 نوعًا من السرطان من أطلس جينوم السرطان الارتباط بين نشاط الإنترفيرون (IFN) وجينات الديفينسين ومقاومة العلاج المناعي. تم حذف جينات IFN من النوع I و- و -defensin بشكل متماثل في ما يقرب من 20 نوعًا من أنواع السرطان ذات الترددات العالية ، وتم ربط الحذف متماثل اللواقح لـ IFNs بفترة بقاء قصيرة بشكل عام وخالية من الأمراض في أنواع معينة من السرطان. كانت نسبة الحذف متماثل اللواقح لـ IFNs (HDI) و defensins (HDD) ذات أهمية خاصة ، كما هو الحال في أنواع السرطان الأكثر شيوعًا ، كانت نسب HDI / HDD أعلى بكثير مقارنة بأنواع السرطان النادرة ، مما يشير إلى أن HDI / HDD هي جزيئية آلية المشاركة في تسرطن هذه السرطانات. كانت نسبة HDI / HDD هي الأعلى في الورم الدبقي منخفض الدرجة ، الورم الأرومي الدبقي ، سرطان البنكرياس الغدي ، وورم الظهارة المتوسطة.

في المقابل ، السرطانات التي تحتوي على نسبة HDD / HDI عالية هي سرطان البروستاتا ، وسرطان القولون الغدي ، وسرطان المستقيم ، وسرطان الخلايا الكبدية الكبدية ، وسرطان البول السرطاني. بين هاتين المجموعتين توجد السرطانات التي تحتوي على كمية متساوية من HDI و HDD ، وتشمل سرطان المثانة الظهاري البولي ، وسرطان الغدة الرئوية ، وسرطان الخلايا الحرشفية في الرئة ، وسرطان الثدي الغازي ، وسرطان الغدة الكيسية المصلية في المبيض ، وسرطان الخلايا الحرشفية في الرأس والرقبة ، وسرطان الجلد الجلدي. وسرطان المريء وساركوما وسرطان المعدة [105]. أظهرت تحليلات التعبير الجيني علامات تنشيط مسارات الورم ودورة الخلية وقمع الجينات المشاركة في مسارات الاستجابة المناعية عندما كان هناك حذف متماثل الزيجوت لجينات IFN و defensin ، مما يشير إلى تأثير معين قمع الورم من defensins التي يتم التخلص منها عند حدوث الحذف [105]. يختلف تأثير التحفيز المناعي هذا بين عائلات ديفينسين (و) ، ولكن هناك اختلافات أيضًا داخل العائلات.

نظرًا لأن HNP -1 إلى 3 تزداد في مجموعة متنوعة كبيرة من أنواع الأورام (الرئة ، والخلايا الحرشفية الفموية ، وسرطان الجلد ، والمثانة ، وسرطان القولون والمستقيم ، والثدي ، والرأس ، والرقبة) [106] ، فمن المثير للاهتمام اكتشاف وظائفهم المناعية في هذه البيئات. في خزعات الورم المعالجة لمرضى سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة ، كشف التصوير الطيفي الكتلي أن HNP -1 إلى 3 يمكن أن يكون له دور كمؤشرات حيوية مستقبلية إضافية لاستجابة العلاج المناعي لمضاد PD- (L) 1 ، كإضافة لـ تنبأت هذه المؤشرات الحيوية باستجابة العلاج بشكل أفضل من تعبير PD-L1 وحده [82].

ومع ذلك ، فإن الديفينسينات الأخرى لها صلة أيضًا بالسرطان. تم تقليل مستوى التعبير عن -defensin 5 (DEFA5) بشكل كبير في سرطان المعدة البشري. عند الإفراط في التعبير عن DEFA5 مرة أخرى في خطوط الخلايا السرطانية في المعدة ، فإن هذا يقلل بشدة من تكاثر الخلايا والقدرة على تكوين مستعمرات. يمكن تأكيد هذا التثبيط لنمو الورم في نموذج ورم في الجسم الحي مع فئران عارية. ميكانيكيًا ، يرتبط DEFA5 مباشرة بـ BMI1 ، مما يقلل من ارتباطه في موضع CDKN2a ، وبالتالي ينظم التعبير عن p16 و p19 ، وهما مثبطان للكيناز يعتمدان على السيكلين [107]. على النقيض من ذلك ، يزداد تعبير DEFA5 و DEFA6 بشكل ملحوظ في سرطان القولون والمستقيم مقارنة بالأنسجة السليمة. علاوة على ذلك ، قد يرتبط DEFA5 بتشخيص أفضل لسرطان القولون والمستقيم ، بينما قد يرتبط DEFA6 بتوقعات أسوأ للشفاء. يبدو أيضًا أن تعبير DEFA6 يزداد بشكل ملحوظ في الورم الحميد مقارنةً بالغشاء المخاطي الطبيعي ويزيد قليلاً في السرطان. هناك حاجة إلى مزيد من البيانات ، ولكن يبدو أن DEFA5 و DEFA6 يتمتعان بدرجة واعدة من الخصوصية والحساسية للتنبؤ بتكهن سرطان القولون والمستقيم [108].
بالنسبة إلى -defensins ، بشكل عام ، يبدو أن hBD -1 غير منظم في معظم أنسجة الورم ، مما يشير إلى أن له شكلًا من أشكال النشاط المضاد للورم. تظهر مجموعات البيانات المأخوذة من مجموعات المرضى أن نسخ hBD -1 انخفض في سرطان القولون والمستقيم [109]. في خطوط خلايا سرطان القولون البشري والعضوية للخلايا الأولية للقولون البشري الطبيعي ، أدى تثبيط مستقبل عامل نمو البشرة (EGFR) إلى زيادة تعبير hBD -1 ، مع تنشيط EGFR من خلال MAPK كيناز 1/2 (MEKK1 / 2) - كان لمسار ERK1 / 2 تأثير معاكس [109]. وبالمثل ، عندما تم التحقق من مجموعات بيانات سرطان الكبد من أجل التعبير عن -defensin ، تم تقليل تنظيم hBD -1 بشكل كبير ، مع E-cadherin باعتباره الجين الأعلى المرتبط بشكل إيجابي وركيزة التيروزين كيناز التي ينظمها عامل نمو الخلايا الكبدية باعتبارها الجين الأعلى المرتبط سلبًا ، مما يشير إلى دور وقائي لهذا الببتيد في تطور سرطان الكبد [110]. كانت مستويات hBD -1 أيضًا أقل مقارنة بالأنسجة السليمة في سرطان الخلايا القاعدية وسرطان الخلايا الحرشفية وسرطان الخلايا الكلوية (تعزيز موت الخلايا المبرمج) وسرطان القولون وسرطان البروستاتا [111-117].

أدى هذا إلى التكهنات بأن hBD -1 هو جين مثبط للورم ، وأن تحريض تعبيره في خطوط خلايا سرطان البروستاتا أدى بالفعل إلى انخفاض نمو الخلايا [118]. في سرطان الخلايا الحرشفية الفموي ، يمكن أن يمنع hBD -1 هجرة الورم والغزو وقد يكون بمثابة علامة بيولوجية تنبؤية محتملة [119]. يرتبط تقليل تنظيم التعبير الجيني DEFB1 في سرطان الخلايا الحرشفية الفموي بأسوأ الإنذار ، ووفقًا لتحليل إثراء مجموعة الجينات ، يرتبط نشاطه المضاد للورم بالمسارات التي تؤثر على إعادة تشكيل المصفوفة خارج الخلية ، ومستقبلات التيروزين كيناز (RTK) / فوسفوينوسيتيد {{6} } كيناز (PI3K) / Akt / هدف ميكانيكي لإشارات الرابامايسين (mTOR) ، والتقرن ، وإشارات السيتوكين [120]. ومن المثير للاهتمام ، أن هذه الخصائص المضادة للورم لا يمكن تعيينها لـ hBD -3 ، حيث يتم تنظيم تعبيرها في سرطان عنق الرحم و hBD -3 حتى يبدو أنها تعزز نمو خلايا سرطان عنق الرحم عن طريق إشارات NF-B [121]. يرتبط hBD -3 أيضًا بتعزيز البيئة المعززة للأورام في سرطان الرأس والعنق المرتبط بفيروس الورم الحليمي البشري [122].

بالنسبة لـ hBD {0} ، تم التحقق من قدرته على التنبؤ بوجود سرطان غدي في البروستاتا في غدد البروستاتا الطبيعية شكليًا ، في محاولة لتقليل حالات الخزعة السلبية الكاذبة. في 95.6 بالمائة و 90.0 بالمائة من حالات سرطان البروستاتا مع نمطي Gleason 3 و 4 على التوالي ، لوحظ فقدان تعبير hBD -1. في مجموعة سلبية كاذبة ، كان فقدان تعبير hBD -1 في الخلايا القاعدية مؤشرًا حيويًا جيدًا لتحديد المرضى المعرضين لمخاطر عالية مع خزعة سلبية في البداية [123]. يتم تغيير تعبير hBD -1 حتى 4 بواسطة عوامل تثبيط الخلايا أيضًا. بشكل عام ، عند إضافتها إلى سلالات مختلفة من الخلايا السرطانية ، أدت عوامل تثبيط الخلايا المختبرة إلى تثبيط تعبيره بشكل كبير ، باستثناء الفينكريستين الذي تسبب في زيادة كبيرة في تنظيم hBD -1 و hBD -4 في خط خلايا سرطان الثدي (MCF7) ودوكسوروبيسين اللذان عادا بشكل كبير إلى تنظيم تعبير hBD -3 و hBD -4 في خط خلية سرطان الجلد (A431) [124].

أخيرًا ، عندما تم إعطاء تحضيرات كلا من / - ديفنسينات لمرضى سرطان الفم والبلعوم الذين يتلقون العلاج الإشعاعي أو العلاج الكيميائي ، كان للديفينسين تأثير مساعد ، مع تأثير أكثر وضوحًا على العلاج الإشعاعي. يزعم الباحثون أن استخدام الديفينسين كعامل مناعي يسمح لهم بتحقيق صورة تحمّل أكثر ملاءمة لهذه العلاجات القياسية المضادة للأورام [125]. فيما يتعلق بالعلاج المناعي ، من المعروف أن التمارين البدنية مفيدة لصحتك العامة وجهاز المناعة ، وتؤيد الأدلة الأولية الفرضية القائلة بأن التمارين الرياضية من شأنها تحسين اللياقة المناعية للمرضى الذين يتلقون نظم العلاج المناعي [126]. مع أخذ ذلك في الاعتبار ، من المثير للاهتمام ملاحظة أنه لدى نخبة الرياضيين في كرة السلة ، زاد HNP -1 و HBD -1 بشكل تدريجي مع تكثيف التدريب ، في حين أن هذه الزيادة في التمرين لا تغير مستويات الخلايا المناعية [127 ].

6. الاستنتاجات

في الختام ، تعتبر الديفينسين أكثر بكثير من مجرد ببتيدات مضادة للميكروبات. يمكن أن يكون لها دور مهم في البيئة المكروية للورم بطريقتين مختلفتين. أولاً ، لها تأثير سام للخلايا مباشر على الخلايا السرطانية ، والذي يكون مصحوبًا بإطلاق مستضدات الورم. ثانيًا ، لا ينبغي تجاهل دورها كوسيط مناعي ، لأنها تجتذب كيميائيًا أنواعًا متعددة من الخلايا المناعية ، وتتسبب في إطلاق الكيموكين والسيتوكين في البيئة الدقيقة للورم ، وربما تتوسط مجموعة متنوعة من العمليات المناعية المضادة للورم من خلال إنتاج IFN- ، وتشكيل جسر بين المناعة الفطرية والتكيفية.

الكاتب الاشتراكات:

الكتابة - إعداد المسودة الأصلية ومراجعتها وتحريرها ، لوس أنجلوس ؛ وضع المفاهيم والإشراف ، SS و PP لقد قرأ جميع المؤلفين النسخة المنشورة من المخطوطة ووافقوا عليها.

التمويل:

تم دعم هذا البحث بتمويل C1 (منحة C16 / 17/010) من KU Leuven. بالإضافة إلى ذلك ، يتم دعم LA من قبل SB Ph.D. زمالة FWO-Vlaanderen (المنحة رقم 1S40823N).

بيان مجلس المراجعة المؤسسية:

غير مقبول.

بيان الموافقة المستنيرة:

غير مقبول.

بيان توفر البيانات:

لم يتم إنشاء أو تحليل بيانات جديدة في هذه الدراسة. لا تنطبق مشاركة البيانات على هذه المقالة.

تضارب المصالح:

الكتاب تعلن أي تضارب في المصالح.

مراجع

1. Pazgier، M .؛ لي ، العاشر ؛ لو ، دبليو. Lubkowski، J. Human Defensins: Synthesis and Structural Properties. بالعملة. فارم. ديس. 2007 ، 13 ، 3096-3118. [CrossRef] [PubMed]

2. Selsted، ME؛ Ouellette ، AJ Mammalian defensins في الاستجابة المناعية المضادة للميكروبات. نات. إمونول. 2005 ، 6 ، 551-557. [CrossRef] [PubMed]

3. Selsted، ME؛ سكلارك ، د. Lehrer، RI للتنقية والنشاط المضاد للبكتيريا من الببتيدات المضادة للميكروبات للخلايا الحبيبية في الأرانب. تصيب. مناعة. 1984 ، 45 ، 150-154. [CrossRef]

4. Ganz، T .؛ سيلستيد ، مي ؛ سكلارك ، د. هارتويج ، SS ؛ ضاهر ، ك. بينتون ، د. ليرر ، RI Defensins. المضادات الحيوية الببتيدية الطبيعية للعدلات البشرية. J. كلين. يستثمر. 1985 ، 76 ، 1427-1435. [CrossRef] [PubMed]

5. وايلد ، سي جي ؛ جريفيث ، جي إي ؛ مارا ، مينيسوتا ؛ Snable ، JL ؛ سكوت ، RW Purification and Characterification of Human Neutrophil Peptide 4 ، وهو عضو جديد في عائلة Defensin. J. بيول. تشيم. 1989 ، 264 ، 11200-11203. [CrossRef]

6. Harwig، S. بارك ، أ. Lehrer، R. توصيف سلائف الديفينسين في العدلات البشرية الناضجة. الدم 1992، 79، 1532-1537. [CrossRef]

7. أيزنهاور ، بي بي ؛ تفتقر العدلات في الفأر Lehrer، RI defensins. تصيب. مناعة. 1992 ، 60 ، 3446-3447. [CrossRef] [PubMed]

8. Selsted، ME؛ ميلر ، سي ؛ هنشن ، أ. Ouellette، AJ Enteric defensins: مكونات ببتيد المضادات الحيوية للدفاع المعوي المضيف. J. خلية بيول. 1992 ، 118 ، 929-936. [CrossRef]

9. هوتنر ، KM ؛ سيلستيد ، مي ؛ Ouellette ، هيكل AJ وتنوع عائلة مورين Cryptidin الجينية. علم الجينوم 1994 ، 19 ، 448-453. [CrossRef]

10. Mastroianni، JR؛ Ouellette ، AJ- الدفاعات في المناعة الفطرية المعوية. J. بيول. تشيم. 2009 ، 284 ، 27848-27856. [CrossRef]

11. جونز ، دي ؛ Bevins ، CL Paneth خلايا الأمعاء الدقيقة البشرية تعبر عن جين الببتيد المضاد للميكروبات. J. بيول. تشيم. 1992 ، 267 ، 23216-23225. [CrossRef]

12. جونز، دي؛ Bevins ، CL Defensin -6 mRNA في خلايا Paneth البشرية: الآثار المترتبة على الببتيدات المضادة للميكروبات في دفاع المضيف عن الأمعاء البشرية. FEBS ليت. 1993 ، 315 ، 187-192. [CrossRef] [PubMed]

13. Lehrer، RI؛ لو ، دبليو - الدفاعات في المناعة الفطرية للإنسان. إمونول. القس 2012، 245، 84–112. [CrossRef]

14. Liu، L .؛ تشاو ، سي ؛ هنغ ، المقر الرئيسي ؛ Ganz، T. The Human -Defensin -1 and -Defensins مشفرة بواسطة الجينات المجاورة: عائلتان من الببتيد لهما طوبولوجيا ثنائي كبريتيد مختلفة تشتركان في أصل مشترك. علم الجينوم 1997 ، 43 ، 316-320. [CrossRef] [PubMed]

15. شوت ، كولومبيا البريطانية ؛ ميتروس ، جي بي ؛ بارتليت ، جا. والترز ، دينار ؛ جيا ، إتش بي ؛ الويلزية ، MJ ؛ Casavant ، TL ؛ ماكراي ، بي بي ، جونيور اكتشاف خمس مجموعات جينية محفوظة بيتا ديفينسين باستخدام إستراتيجية بحث حسابية. بروك. ناتل. أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 2002 ، 99 ، 2129-2133. [CrossRef]

16. Pazgier، M.؛ هوفر ، مارك ألماني ؛ يانغ ، د. لو ، دبليو. لوبكوفسكي ، ج.دفنسينز الإنسان. خلية مول. علوم الحياة. 2006 ، 63 ، 1294-1313. [CrossRef] [PubMed]

17. الماس ، G. ؛ زاسلوف ، م. إيك ، هـ. براسور ، م. مالوي ، WL ؛ Bevins ، الببتيد المضاد للميكروبات في القصبة الهوائية ، وهو ببتيد غني بالسيستين من الغشاء المخاطي للقصبة الهوائية في الثدييات: عزل الببتيد واستنساخ الحمض النووي الريبي. بروك. ناتل. أكاد. علوم. 1991، 88، 3952–3956. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com