الملح ، ولكن ليس تناول البروتين ، مرتبط بتطور المرض المتسارع في مرض الكلى المتعدد الكيسات الصبغي الجسدي السائد

جهة الاتصال: emily.li@wecistanche.com

Bart J. Kramers1، Iris W. Koorevaar1، Joost PH Drenth2، Johan W. de Fijter3، Antonio Gomes Neto1، Dorien JM Peters4، Priya Vart5، Jack F. Wetzels5، Robert Zietse6، Ron T.Gansevoort1 and Esther Meijer1

1 قسم أمراض الكلى ، المركز الطبي الجامعي جرونينجن ، جامعة جرونينجن ، جرونينجن ، هولندا ؛ 2 قسم أمراض الجهاز الهضمي والكبد ، المركز الطبي بجامعة رادبود ، نيميغن ، هولندا ؛ 3 قسم أمراض الكلى ، المركز الطبي لجامعة ليدن ، ليدن ، هولندا ؛ 4 قسم علم الوراثة البشرية ، المركز الطبي بجامعة ليدن ، ليدن ، هولندا ؛ 5 قسم أمراض الكلى ، المركز الطبي بجامعة رادبود ، نيميغن ، هولندا ؛ و 6 قسم الطب الباطني ، مركز إيراسموس الطبي روتردام ، روتردام ، هولندا

الكلمات الدالة:ADPKD ؛ ملح؛ فازوبريسين. اليوريا

حقوق النشر ª 2020 ، الجمعية الدولية لأمراض الكلى. تم النشر بواسطة Elsevier Inc. هذا مقال مفتوح الوصول بموجب ترخيص CC BY.

المراسلات: استير ميجر ، مركز الخبرة لتعدد الكيساتالكلىالأمراض، قسم أمراض الكلى ، المركز الطبي الجامعي جرونينجن ، ص.ب 30.001،9700 RB جرونينجن ، هولندا. البريد الإلكتروني: B.J.Kramers@umcg.nl تم استلامه في 14 شباط (فبراير) 2020 ؛ مراجعة 10 أبريل 2020 ؛ قبول 30 أبريل 2020 ؛ نشرت على الإنترنت 10 يونيو 2020 في تكيس وراثي سائدالكلىمرض(ADPKD) ، لا توجد سوى بيانات نادرة عن تأثير تناول الملح والبروتين على تطور المرض. درسنا هنا ارتباط هذه العوامل الغذائية بمعدل تطور المرض في ADPKD وما هي العوامل الوسيطة من خلال تحليل مجموعة مراقبة من 589 مريضًا مصابًا بـ ADPKD. تم تقدير تناول الملح والبروتين من عينات بول لمدة 24- ساعة وتم قياس تركيز الكوببتين في البلازما كبديل للفازوبريسين. تم تحليل ارتباط المدخول الغذائي بالتغير السنوي في معدل الترشيح الكبيبي المقدر (eGFR) ونمو حجم الكلى الكلي المعدل بارتفاع (htTKV) بنماذج مختلطة. في حالة وجود ارتباطات مهمة ، تم إجراء تحليلات الوساطة لتوضيح الآليات المحتملة. كان متوسط ​​عمر هؤلاء المرضى (59 في المائة من الإناث) هو 47 ، و eGFR 64 مل / دقيقة / 1.73 م 2 ومتوسط ​​htTKV 88 0 مل. كان متوسط ​​تناول الملح المقدر 9.1 جرام / يوم وكمية بروتين 84 جرام / يوم. خلال متابعة متوسطها 4. 0 سنوات ، قيم eGFR متوسط ​​ست مرات ، و 24- ساعة جمع بول متوسط ​​خمس مرات. ارتبط تناول الملح بشكل كبير بالتغير السنوي في معدل eGFR البالغ L {{2 0}}. 11 (فاصل الثقة 95 بالمائة 0. 2 0 - L 0. 02] مل / دقيقة / 1.73 م 2) لكل جرام من الملح ، بينما لم يكن تناول البروتين (L0.00001 [L0.01 - 0.01] مل / دقيقة / 1.73 م 2) لكل جرام من

بروتين). تم توسط تأثير تناول الملح على منحدر eGFR بشكل كبير بواسطة الكوببتين البلازمي (التحليل الخام: 77 بالمائة وساطة ، والتحليل المعدل: 45 بالمائة وساطة) ، ولكن ليس عن طريق ضغط الدم الانقباضي. وبالتالي ، قد يكون تناول الملح العالي ، ولكن ليس تناول البروتين العالي ضارًا بـ ADPKD. تشير الوساطة الجوهرية بواسطة الكوببتين البلازمي إلى أن هذا التأثير هو في المقام الأول نتيجة لارتفاع الفازوبريسين الناجم عن الملح.

في المزمنالكلىمرض(CKD) ، يُنصح بتقييد الملح لإبطاء تقدم المرض .1 تقييد الملح يقلل من ضغط الدم ويقوي التأثيرات الواقية للكلية لحصار نظام الرينين - أنجيوتنسين - الألدوستيرون (RAAS) .2 دور تقييد البروتين الغذائي في إبطاء تقدم CKD هو أكثر مثير للجدل ، على الرغم من أن العديد من التحليلات التلوية تشير إلى تأثير مفيد ، وإن كان صغيرًا.الكلى مرض(ADPKD) على وجه التحديد ، لا توجد سوى بيانات نادرة عن التأثيرات الكلوية لتناول الملح والبروتين.

في اتحاد دراسات التصوير الإشعاعي في تكيسات متعددةالكلى مرض(CRISP) ، دراسة قائمة على الملاحظة في 241 مريضًا مصابًا بمرض ADPKD مع مرض في مرحلة مبكرة ، ارتبط ارتفاع إفراز الصوديوم في البول (مما يشير إلى زيادة تناول الملح) بنمو أسرع لحجم الكلى. في تحليل ما بعد المخصص لتطور HALT لتعدد الكيساتالكلىمرضدراسة (HALT-PKD) ، وهي تجربة عشوائية مضبوطة في 1044 مريضًا مصابًا بمرحلة لاحقة من ADPKD ، ارتبط إفراز الصوديوم بانخفاض حاد في معدل الترشيح الكبيبي (eGFR) في المرضى الذين يعانون من مرحلة لاحقة من ADPKD ولكن ليس في المرضى الذين يعانون من مرحلة مبكرة ADPKD.5،6 لقد تم اقتراح أن الارتباط مع انخفاض معدل eGFR قد يكون ناتجًا عن تقييد الملح الذي يحفز التأثيرات الوقائية الكلوية لحصار RAAS ، على غرار nonADPKD CKD. ADPKD عن طريق تحفيز إفراز الفازوبريسين. من المعروف أن الفازوبريسين مرتبط سببيًا بتطور المرض في ADPKD.7–9 أحد العوامل الرئيسية لإفراز الفازوبريسين هو تركيز الصوديوم في البلازما ، 10 الذي يزيد بعد تناول الملح.

الكستانش مفيد للكلى

نظرًا لأن إفراز اليوريا في البول لم يتم قياسه في تجربة HALT-PKD ، فمن غير الواضح ما إذا كان تناول البروتين مرتبطًا أيضًا بانخفاض معدل eGFR. وقد تمت دراسة تأثير تناول البروتين المنخفض على معدل انخفاض معدل eGFR في تحليل لاحق لـ دراسة تعديل النظام الغذائي في أمراض الكلى (MDRD) ، حيث تمت مقارنة نظام غذائي منخفض البروتين بالنظام الغذائي المعتاد (الدراسة أ) واتباع نظام غذائي منخفض البروتين للغاية مع نظام غذائي منخفض البروتين (الدراسة ب). في المجموعة الفرعية المكونة من 200 مريض يعانون من ADPKD ، لم تكن هناك فروق ذات دلالة إحصائية في أي من الدراسة الفرعية ؛ ومع ذلك ، اعتبر المحققون النتائج غير حاسمة ، من بين أمور أخرى بسبب نقص السلطة

بالنظر إلى هذه البيانات النادرة وغير الحاسمة ، نهدف إلى التحقيق في العلاقة بين تناول الملح والبروتين وانخفاض وظائف الكلى في ADPKD. لتحقيق هذا الهدف ، قمنا بتحليل بيانات مرضى ADPKD في مجموعة مراقبة كبيرة. كنا نهدف أيضًا إلى دراسة ما إذا كان الارتباط المحتمل قد تم بوساطة فاسوبريسين أو بواسطة آليات محتملة أخرى.

الشكل 1 |تعزيز تقارير الدراسات القائمة على الملاحظة في مخطط تدفق علم الأوبئة (STROBE). DIPAK ، تطوير التدخلات لوقف تقدم الصبغي الجسدي السائد المتعدد الكيساتالكلىمرض؛ eGFR ، الكبيبي المقدر

معدل الترشيح متابعة.

النتائج

تم تفصيل تدفق المجموعة في الشكل 1. الخصائص الأساسية موضحة في الجدول 1. كان متوسط ​​العمر 47 بالإضافة إلى - 11 سنة ، 59 بالمائة من المشاركين كانوا إناث ، وكان معدل eGFR 64 زائد -24 مل / دقيقة لكل 1.73 م 2 ومتوسط ​​الحجم الكلي المعدل للارتفاع (htTKV) كان 880 مل (النطاق الرباعي [IQR]: 549 ، 1352). لم تكن هناك فروق ذات دلالة إحصائية في العمر والجنس و eGFR و htTKV في 205 مريض تم استبعادهم بسبب عدم كفاية بيانات المتابعة. كان إفراز الصوديوم 156 زائد - 65 مليمول / 24 ساعة عند خط الأساس ، وهو ما يتوافق مع كمية الملح المقدرة بـ 9.1 زائد - 3 .8 جم. كان إفراز اليوريا 390 بالإضافة إلى - 132 مليمول / 24 ساعة ، وهو ما يتوافق مع كمية البروتين المقدرة بـ 84 زائد - 25 جم. إفرازات الصوديوم وإفراز اليوريا خلال جميع الزيارات في تطوير التدخلات لوقف تقدم الصبغي الجسدي السائد متعدد الكيساتالكلىمرض(DIPAK) 1 تجربة ومجموعة المراقبة DIPAK موضحة في الشكل 2.

خلال فترة متابعة متوسطة تبلغ 4. 0 سنوات (معدل الذكاء: 2.6 ، 5. 0) ، تم تقييم معدل eGFR 6 مرات (معدل الذكاء: 5 ، 14) و 24- ساعات للبول تم جمعها 5 مرات (معدل الذكاء: 4 ، 7). كان متوسط ​​التغير السنوي في معدل الترشيح الكبيبي (eGFR) 3.50 مل / دقيقة لكل 1.73 م 2 في السنة (فاصل الثقة 95 بالمائة [CI]: 3.70 إلى 3.29).

إفراز الصوديوم وإفراز اليوريا

ارتبط إفراز الصوديوم ارتباطًا وثيقًا بإفراز اليوريا (معياري ب ¼ {0}}. 61 ، ب ¼ 1.8 ملي مول يوريا لكل مليمول صوديوم ؛ 95 بالمائة CI: 1.6 إلى 2. 0 ؛ P < 0.="" 0="" {{5="" {{6="" 0}}}="" 1).="" في="" تحليل="" النموذج="" المختلط="" ،="" ارتبط="" إفراز="" الصوديوم="" بشكل="" قاطع="" بالتغير="" في="" معدل="" الترشيح="" الكبيبي="" (-="" 0.="" 16="" مل="" دقيقة="" لكل="" 1.73="" م="" 2="" سنويًا="" لكل="" 18="" مليمول="" من="" الصوديوم="" ؛="" فاصل="" الثقة="" 95="" بالمائة:="" -0.="" 24="" إلى="" {{="" 20}}.="" 08؛="" p=""><0.001) ،="" كما="" كان="" إفراز="" اليوريا="" (-="" 0.="" 03="" مل="" دقيقة="" لكل="" 1.73="" م="" 2="" سنويًا="" لكل="" 40="" ملي="" مول="" من="" اليوريا="" ؛="" 95="" بالمائة="" ci:="" -="" 0.="" 05="" إلى="" {="" {33}}.="" 001="" ؛="" p="" 0.04).="" في="" التحليل="" متعدد="" المتغيرات="" ،="" المعدل="" حسب="" العمر="" والجنس="" ومساحة="" سطح="" الجسم="" (bsa)="" وخط="" الأساس="" httkv="" وطفرة="" الحمض="" النووي="" ،="" ظل="" ارتباط="" إفراز="" الصوديوم="" بالتغير="" في="" معدل="" egfr="" ذا="" دلالة="" إحصائية="" (الجدول="" 2).="" في="" المقابل="" ،="" فقد="" الارتباط="" بين="" إفراز="" اليوريا="" ومنحدر="" egfr="" أهميته="" بعد="" التعديل="" من="" أجل="" الإرباكات="" المحتملة="" (الجدول="" 2).="" يوضح="" الشكل="" 3="" العلاقة="" بين="" إفراز="" الصوديوم="" وإفراز="" اليوريا="" ومنحدر="" egfr.="" بناءً="" على="" إفرازات="" الصوديوم="" واليوريا="" ،="" قدرنا="" كمية="" الملح="" والبروتين.="" في="" النموذج="" متعدد="" المتغيرات="" ،="" كان="" ارتباط="" تناول="" الملح="" بالتغير="" في="" معدل="" egfr="" هو="" -="" 0.="" 11="" مل="" دقيقة="" لكل="" 1.73="" م="" 2="" سنويًا="" لكل="" جرام="" ملح="" (95="" بالمائة="" ci:="" -="" 0.="" 20="" إلى="" {{48="" }}.="" 02؛="" p="" 0.02)="" ،="" لم="" يكن="" ارتباط="" تناول="" البروتين="" بالتغير="" في="" معدل="" egfr="" مهمًا="" (-="" 0.="" 00001="" مل="" دقيقة="" لكل="" 1.73="" م="" 2="" سنويًا="" لكل="" جرام="" بروتين="" ؛="" 95="" بالمائة="" ci:="" {{58}="" }="" .01="" إلى="" 0.01="" ؛="" p="" 0.9)="" (الجدول="" التكميلي="" s1a).="" عندما="" استبعدنا="" المرضى="" الذين="" استخدموا="" اللانريوتيد="" أثناء="" تجربة="" dipak="" -1="" ،="" كانت="" النتائج="" هي="" نفسها="" (الجدول="" التكميلي="">

في التحليل أحادي المتغير ، ارتبط كل من إفراز الصوديوم وإفراز اليوريا بنمو htTKV ({0}. 63 بالمائة سنويًا لكل 18 ملي مول صوديوم ؛ 95 بالمائة CI: 0. 4 {{8} } إلى {{1 0}. 87 ؛ P <0. 0="" 01="" ،="" و="" 0.18="" بالمائة="" سنويًا="" لكل="" 40="" ملي="" مول="" يوريا="" ؛="" 95="" بالمائة="" ci:="" 0.09="" إلى="" 0.28="" ؛="" p="">< 0.001="" ،="" على="" التوالي).="" ظل="" ارتباط="" إفراز="" الصوديوم="" بنمو="" httkv="" مهمًا="" بعد="" التعديل="" بالنسبة="" للعمر="" والجنس="" و="" bsa="" وخط="" الأساس="" httkv="" وطفرة="" الحمض="" النووي="" ،="" في="" حين="" أن="" ارتباط="" إفراز="" اليوريا="" فقد="" أهميته="" (الجدول="">

الجدول 1| الخصائص الأساسية

الشكل 2| متوسط ​​إفراز الصوديوم وإفراز اليوريا في الزيارات السنوية ، مع تقدير كمية الملح والبروتين. تشير الشعيرات إلى نطاق يتراوح من 5 إلى 95 بالمائة. BL ، خط الأساس.

الجدول 2| جمعيات إفراز الصوديوم واليوريا مع منحدر eGFR (ن [553)

مساحة سطح الجسم ؛ CI ، فاصل الثقة ؛ معدل الترشيح الكبيبي المقدر ؛ Est، تقدير؛ htTKV ، الحجم الكلي للكلية المعدل الارتفاع ؛ PKD ، متعدد الكيساتالكلىمرض؛ المرجع ، المرجع. تظهر التقديرات وقيم P لتفاعلات المتغيرات مع الوقت. يشير التفاعل مع الوقت إلى تأثير المتغير المذكور على eGFR بمرور الوقت: أي التأثير على منحدر eGFR. يوضح النموذج 1 ارتباط إفراز الصوديوم بمنحدر eGFR. يوضح النموذج 2 ارتباط إفراز اليوريا بمنحدر eGFR. يوضح النموذج 3 ارتباطات إفراز الصوديوم واليوريا مع منحدر eGFR في نفس النموذج. تم تعديل جميع النماذج حسب الوقت والعمر والجنس و BSA وتفاعلاتها مع الوقت. تشير تقديرات المتغيرات التي لم تتفاعل مع الوقت (غير معروض) إلى تأثير المتغير المذكور على eGFR الأساسي (التقاطع).

تحليلات الحساسية

As sensitivity analyses, we repeated the linear mixed model analyses with salt and protein intake per kilogram ideal body weight, and salt and protein per kilogram actual body weight (Supplementary Table S1C and D). As additional sensitivity analyses, we repeated the analyses using baseline 24-hour excretions instead of mean excretions, we subsequently used median excretions instead of mean excretions. We excluded 24-hour urine collections if the 24-hour creatinine excretion was >30 في المائة تختلف عن متوسط ​​إفراز الكرياتينين لهذا المشارك. أخيرًا ، أجرينا تحليلًا للحساسية قمنا فيه بتعديل البول الزلالي. كل هذه التحليلات أسفرت في الأساس عن نفس النتائج.

تحليلات المجموعات الفرعية

اختبرنا الاختلافات في الارتباط بين تناول الملح والتغير السنوي في معدل الترشيح الكبيبي عبر عدة مجموعات فرعية (الشكل 4). ارتبط تناول الملح العالي بانخفاض أسرع في معدل eGFR أو معدل eGFR المحايد في جميع المجموعات الفرعية. كان مصطلح التفاعل بين استخدام حصار RAAS وتناول الملح مهمًا (P ¼ 0. 0 2) ، مع ارتباط سلبي أقوى في المرضى الذين لم يستخدموا حصار RAAS. كان هناك اتجاه نحو تفاعل كبير مع العمر (P 0. 0 6) وخط الأساس eGFR (P 0. 07). مقارنةً بالمرضى الذين لم يستخدموا حصار RAAS ، كان مستخدمو حصار RAAS يتلقون كمية مماثلة من الملح ، لكنهم كانوا أكبر سناً ، وغالبًا ما يكونون من الإناث ، وكان لديهم معدل ترشيح بيانات (eGFR) أقل ، وكان لديهم اختلافات أساسية أخرى (الجدول التكميلي S2). كان متوسط ​​تناول الملح أعلى بشكل ملحوظ في المرضى الأصغر سنًا منه في المرضى الأكبر سنًا (9. 0 - 2. 7 جم مقابل 8. 3 - 2. 5 جم ؛ P 0.002). كان تناول الملح متشابهًا في المرضى الذين يعانون من ارتفاع معدل الترشيح الكبيبي (8.8 2.8 جم) والمرضى الذين يعانون من انخفاض معدل الترشيح الكبيبي (8.4 2.5 جم ؛ P 0.07).

الوساطة عن طريق ضغط الدم أو RAAS أو الكوببتين

أجرينا نماذج معادلة هيكلية لاختبار الوسطاء المحتملين لاتحاد الإفراز ومنحدر eGFR. أولاً ، قمنا باختبار ما إذا كان التأثير قد تم بوساطة التأثير على ضغط الدم. في هذا النموذج ، التأثير الكلي المقدر

تم تقدير تناول الملح على منحدر eGFR على أنه {{{{1 {12}}}}}. 13 مل / دقيقة لكل 1.73 م 2 سنويًا لكل جرام من ملح الطعام (95 بالمائة CI: -0. 23 إلى - 0. 02 ؛ ف 0.03). كان التأثير المباشر لضغط الدم على منحدر معدل الترشيح الكبيبي كبير (0.02 مل / دقيقة لكل 1.73 م 2 في السنة).

مم زئبق 95 بالمائة CI: - 0. 0 3 إلى -0. 0 1 ؛ ص 0.02). ومع ذلك ، فإن التأثير المباشر لتناول الملح على ضغط الدم الانقباضي كان ضئيلاً (P 0.3). وبالتالي ، فإن التأثير غير المباشر لضغط الدم الانقباضي لم يكن ذا دلالة (تقدير: - 0. 005؛ 95٪ CI:

{{0}}. 0 1 إلى 0.003 ؛ P ¼ 0.3). إرجو ، لم يكن هناك وساطة ذات دلالة عن طريق ضغط الدم الانقباضي.

الجدول 3| الرابطة المقدرة لتناول الملح وكمية البروتين مع النمو السنوي لـ htTKV (العدد [283)

اختبرنا ما إذا كان تأثير تناول الملح على معدل الترشيح الكبيبي المقدر تم توسطه بواسطة الرينين البلازمي وألدوستيرون البلازما في المرضى الذين لم يستخدموا حصار RAAS (ن ¼ 58). في هؤلاء المرضى ، كان متوسط ​​الرينين في البلازما 1 {{1 0}. 6 بيكوغرام / مل (معدل الذكاء: 6.5 ، 16.7) وكان متوسط ​​الألدوستيرون في البلازما 265 بيكوغرام / مل (معدل الذكاء: 181 ، 363). لم يكن كلا التأثيرين غير المباشرين معنوين (P 0.3 و 0.4 على التوالي) ، مما يشير إلى عدم وجود وساطة ذات دلالة إحصائية بواسطة الرينين البلازمي أو الألدوستيرون في البلازما.

بعد ذلك ، درسنا ما إذا كان ارتباط إفراز الصوديوم ومنحدر eGFR بوساطة الكوببتين (متوسط ​​قيمتين). كان هناك ارتباط كبير بين قياسات كوببتين البلازما (معامل سبيرمان: 0. 85 ؛ P <0. 0="" 0="" 1)="" (الشكل="" التكميلي="" s1).="" في="" نموذج="" بدائي="" ،="" تم="" تقدير="" التأثير="" الإجمالي="" لاستهلاك="" الملح="" على="" منحدر="" egfr="" بـ="" -="" 0.="" 16="" (95="" بالمائة="" ci:="" -0.="" 23="" إلى="" -="" 0.="" 09)="" مل="" دقيقة="" لكل="" 1.73="" م="" 2="" في="" السنة="" لكل="" جرام="" من="" ملح="" الطعام="" (p=""><0.001). تم="" تقدير="" التأثير="" غير="" المباشر="" ،="" بوساطة="" الكوببتين="" ،="" بما="" يعادل="" -="" 0.="" 12="" (95="" بالمائة="" ci:="" -0.="" 18="" إلى="" -="" 0.="" 08)="" مل="" دقيقة="" لكل="" 1.73="" م="" 2="" سنويًا="" للجرام="" ملح="" الطعام="" (p=""><0.001). وبالتالي="" ،="" فإن="" تأثير="" تناول="" الملح="" على="" منحدر="" egfr="" يتم="" توسطه="" بواسطة="" الكوببتين="" بنسبة="" 77="" بالمائة="" (95="" بالمائة="" ci:="" 32="" بالمائة="" إلى="" 100="">

بعد هذا التحليل الخام ، تم تعديل نموذج الوساطة باستخدام الكوببتين من أجل الإرباكات المحتملة. في التحليل متعدد المتغيرات ، ارتبط العمر الأساسي والجنس و eGFR بشكل كبير مع الكوببتين البلازمي فوق كمية الملح المقدرة. ارتبطت طفرة الجنس والحمض النووي بشكل كبير مع منحدر eGFR فوق تناول الملح أو الكوببتين البلازمي. بعد تعديل هذه المتغيرات ، كان التأثير الإجمالي لاستهلاك الملح على منحدر eGFR هو {{{{1 0}}}. 14 (95 بالمائة CI: -0. 23 إلى -0 . 0 4) مل / دقيقة لكل 1.73 م 2 سنويًا لكل غرام ملح طعام (P 0.004) ، وكان التأثير غير المباشر - 0. 06 (95 بالمائة CI: 0.10 إلى - 0 .02 ؛ P 0.004) (الشكل 5). وهكذا ، في التحليل المعدل ، يتم توسط تأثير تناول الملح على منحدر eGFR بواسطة الكوببتين بنسبة 45 بالمائة (95 بالمائة CI: 1 بالمائة إلى 89 بالمائة). لم يكن هناك ما يشير إلى تأثير الارتباك غير المقاس على هذه النتائج (الجدول التكميلي S3).

كررنا تحليل الوساطة باستخدام منحدر htTKV كمتغير تابع. كان التأثير الإجمالي لاستهلاك الملح على منحدر htTKV {{0}}. نمو بنسبة 59 بالمائة htTKV سنويًا لكل جرام ملح طعام (95 بالمائة CI: 0. 33 إلى 0. { {6}} ؛ P <0. 0="" 0="" 1).="" لم="" يكن="" هناك="" وساطة="" كبيرة="" عن="" طريق="" ضغط="" الدم="" الانقباضي="" (p="" 0.="" 5).="" التأثير="" غير="" المباشر="" ،="" بوساطة="" الكوببتين="" البلازمي="" ،="" كان="" ذا="" دلالة="" إحصائية="" (0.="" 15٪="" نمو="" httkv="" سنويًا="" لكل="" جرام="" من="" ملح="" الطعام="" ؛="" 95٪="" ci:="" 0.04="" إلى="" 0.25="" ؛="" p="" 0.006).="" وبالتالي="" ،="" فإن="" تأثير="" تناول="" الملح="" على="" منحدر="" httkv="" يتم="" توسطه="" بواسطة="" كوببتين="" البلازما="" بنسبة="" 25="" بالمائة="" (95="" بالمائة="" ci:="" 4="" بالمائة="" إلى="" 45="">

أجرينا تحليل وساطة استكشافية لتقييم ما إذا كان تأثير الكوببتين على منحدر eGFR قد تم توسطه بدوره بواسطة نمو htTKV. ارتبط معدل تغيير htTKV بشكل كبير بمعدل تغير eGFR {{0}}. 38 بالمائة لكل مل / دقيقة لكل 1.73 م 2 (P <0. 0="" {{19}="" }="" 1).="" في="" التحليل="" الخام="" ،="" كان="" التأثير="" الإجمالي="" لكوببتين="" البلازما="" المحول="" بالسجل="" الطبيعي="" على="" منحدر="" egfr="" هو="" 1.51="" (95="" بالمائة="" ci:="" 1.88="" إلى="" 1.14="" ؛="" p=""><0. 0="" 0="" 1)="" ،="" كان="" التأثير="" غير="" المباشر="" من="" خلال="" نمو="" httkv="" 0.="" 2="" 0="" (95="" بالمائة="" ci:="" 0.="" 34="" إلى="" 0.05="" ؛="" p="" 0.008)="" ،="" ergo="" 13="" بالمائة="" (95="" بالمائة="" ci:="" 3="" بالمائة="" إلى="" 23٪)="" الوساطة.="" ومع="" ذلك="" ،="" بعد="" تعديل="" عوامل="" الإرباك="" ،="" فقدت="" هذه="" الوساطة="" دلالة="" إحصائية="" مع="" تأثير="" غير="" مباشر="" قدره="" 0.12="" (95="" بالمائة="" ci:="" 0.26="" إلى="" 0.02="" ؛="" p="" 0.09)="" و="" 8="" بالمائة="" (95="" بالمائة="" ci:="" 2="" بالمائة="" إلى="" 8="" بالمائة)="">

يمكن أن يحسن القسطرة وظائف الكلى

نقاش

في هذه الدراسة ، وجدنا أن الملح ، وليس تناول البروتين ، مرتبط بتدهور وظائف الكلى في ADPKD. يتم توسط التأثير بشكل كبير عن طريق مستوى الكوببتين في البلازما ، مما يشير إلى أن تناول الملح قد يكون له آثار ضارة عن طريق زيادة الفازوبريسين.

يتماشى ارتباط تناول الملح مع انخفاض معدل الترشيح الكبيبي (eGFR) مع التكوينات السابقة النادرة. تم عرض ارتباط بين إفراز الصوديوم وتطور مرض ADPKD لأول مرة في مجموعة CRISP ، حيث تم العثور على ارتباط كبير مع نمو حجم الكلى. ومع ذلك ، كانت هذه مجموعة من المرضى الذين يعانون من المرحلة المبكرة من ADPKD حيث لم يبدأ GFR في الانخفاض بعد. من الصعب العثور على ارتباطات بمعدل انخفاض eGFR في مثل هذه المجموعة. كان إفراز الصوديوم في مجموعة CRISP أعلى منه في مجموعتنا (193 86 مقابل 156 65 مليمول / 24 ساعة). وبالمثل ، في التحليل اللاحق لدراسة HALT-PKD A ، والتي شملت مرضى بمرحلة مبكرة من ADPKD ، لم يكن الارتباط بين تناول الملح وانخفاض معدل eGFR كبيرًا (P 0. 09). على العكس من ذلك ، في دراسة HALT-PKD B (التي شملت المرضى الذين يعانون من مرحلة لاحقة من ADPKD ، كان متوسط ​​إفراز الصوديوم 178 80) ، فإن الارتباط بين تناول الملح وانخفاض معدل eGFR يشير إلى الآثار المفيدة للحد من الملح. العثور على مجموعة من المرضى الذين يعانون من ADPKD مع مجموعة واسعة من وظائف الكلى. ضمن المجموعة الحالية ، كان هناك متوسط ​​أعلى بشكل ملحوظ لتناول الملح (والتباين) في المرضى الأصغر سنًا مقارنة بالمرضى الأكبر سنًا. قد يكون هذا قد ساهم في إيجاد اتجاه نحو ارتباط أقوى بشكل ملحوظ بين تناول الملح وانخفاض معدل eGFR داخل هذه المجموعة الفرعية.

من الناحية النظرية ، يمكن أن يكون تناول البروتين ضارًا من خلال تأثيرات توسع الأوعية التي تسبب فرط الترشيح داخل الكبيبة أو من خلال زيادة في الفازوبريسين. على غرار إفراز الصوديوم ، في مجموعة CRISP ، لا يمكن إظهار ارتباط كبير بين إفراز اليوريا وانخفاض وظائف الكلى. .12 ومع ذلك ، يشير الباحثون إلى أن هذا قد يكون بسبب التأثير الديناميكي الحاد لانخفاض تناول البروتين ، مما تسبب في انخفاض حاد في معدل الترشيح الكبيبي. قد يكون هذا التأثير قد ألغى تأثيرًا مفيدًا لاحقًا لانخفاض معدل الترشيح الكبيبي البطيء لأن المتابعة لم تكن طويلة بما يكفي. الدراسة هي عدم وجود تأثير حاد لتدخل النظام الغذائي. لذلك ، لا يمكن أن يكون التأثير الديناميكي الحاد هو التفسير لسبب عدم وجود ارتباط بهانخفاض وظائف الكلى. على الرغم من أننا لا نستطيع استبعاد نقص الطاقة بشكل صارم كتفسير لعدم العثور على ارتباط بين تناول البروتين وانخفاض معدل eGFR ، إلا أنه لا يبدو أيضًا أن هناك اتجاهًا نحو ارتباط إيجابي بعد تعديل عوامل الإرباك المحتملة ، مما يجعله أقل احتمالية.

يمكن أن تكون آلية الوساطة المحتملة لتأثير تناول الملح على تطور المرض من خلال ضغط الدم. ارتفاع ضغط الدم الحساس للملح شائع في مرض الكلى المزمن. علاوة على ذلك ، أظهرت تجربة HALT-PKD آثارًا مفيدة للتحكم الصارم في ضغط الدم فيما يتعلق بنمو TKV في ADPKD وأيضًا فيما يتعلق بانخفاض معدل eGFR في المجموعة الفرعية من المرضى الذين يعانون من أشد الأمراض خطورة .16 ، 17 في الواقع ، في دراستنا ، كان هناك ارتباط سلبي بين ضغط الدم وانخفاض معدل eGFR. ومع ذلك ، لم نتمكن من إظهار ارتباط كبير بين تناول الملح وضغط الدم. تماشياً مع هذه النتائج ، لم يُظهر تحليل الوساطة وساطة ذات دلالة بواسطة ضغط الدم الانقباضي.

هناك آلية أخرى تم اقتراحها لتأكيد التأثير المفيد لتقييد تناول الملح على تطور مرض ADPKD وهي تقوية حصار RAAS. أظهرت دراسات مناهضة لوسارتان (RENTAL) أن انخفاض تناول الصوديوم الغذائي يعزز الآثار المفيدة لحصار RAAS في 1137 مريضًا يعانون من اعتلال الكلية السكري. ومع ذلك ، إذا كانت تقوية حصار RAAS هي آلية التأثير في ADPKD ، فإننا نتوقع تأثيرًا مفيدًا أقوى لتقييد الملح في مستخدمي حصار RAAS مقارنة بالمرضى الذين لم يستخدموا حصار RAAS. كما هو موضح في الشكل 4 ، لم يكن هذا هو الحال ؛ كان الارتباط بتناول الملح أكثر وضوحًا في المرضى الذين لم يستخدموا حصار RAAS. لذلك ، لا يبدو أن تعزيز حصار RAAS هو الآلية الأساسية وراء التأثير المفيد المحتمل لتقييد الملح في ADPKD. لم نكن قادرين على إظهار تأثير وساطة هام سواء من الرينين أو الألدوستيرون في المرضى الذين لم يستخدموا حصار RAAS ؛ ومع ذلك ، فقد افتقرنا إلى القوة الكافية لاستخلاص استنتاجات محددة.

لقد وجدنا وساطة كبيرة لتأثير تناول الملح بواسطة الكوببتين ، وهو العلامة البديلة للفازوبريسين. من المعروف أن الزيادة في تناول الملح ستؤدي إلى زيادة الأسمولية في البلازما ، مما يؤدي إلى إفراز فازوبريسين. أدى تقييد البروتين مع تناول الماء المعدل إلى انخفاض في إفراز الفازوبريسين. في مرض الكلى المزمن بشكل عام ، يمكن أن يتسبب الفازوبريسين في فرط الترشيح الكبيبي النسبي الذي قد يكون ضارًا. في هذه الدراسة ، يشير عدم العثور على وساطة كبيرة لتأثير كوببتين البلازما على انخفاض معدل eGFR عن طريق نمو htTKV إلى أن التأثير الضار للكوببتين قد لا يكون في الأساس نتيجة لنمو الكيس. وساطة تأثير الملح على انخفاض معدل الترشيح الكبيبي بواسطة الفازوبريسين يمكن أن يفسر أيضًا عدم العثور على تأثير مستقل لتناول البروتين. أظهرت التجارب أن اليوريا عبارة عن أسمول غير فعال في البلازما: أي أن تسريب الصوديوم يسبب زيادة في إفراز فازوبريسين أكبر بكثير من التسريب المتساوي لأوزمولات اليوريا .10 إذا لم يكن لليوريا تأثير على فازوبريسين ، الآثار الضارة للعوامل الغذائية في ADPKD تحدث بشكل رئيسي من خلال الفازوبريسين ، ولا يتوقع المرء تأثيرًا ضارًا على تناول البروتين.

يمكن لـ Cistanche تنغيم الكلى

هناك قيود على هذه الدراسة تحتاج إلى معالجة. بسبب عدم وجود نظام غذائي موحد ، ربما كانت هناك اختلافات في تناول الملح والبروتين بين الأشخاص أثناء الدراسة ، مما قد يحجب الارتباط مع معدل تطور المرض. لهذا السبب ، استخدمنا القيم المتوسطة لجميع بول {0} ساعة الذي تم جمعه خلال الدراسة. من المحتمل أن يكون متوسط ​​الإفرازات مقياسًا معقولًا لمتوسط ​​المدخول. علاوة على ذلك ، نظرًا لطبيعة الملاحظة لهذه الدراسة ، لا يمكن أن تكون هناك استنتاجات نهائية فيما يتعلق بالسببية.

تشمل نقاط القوة الرئيسية لهذه الدراسة زيارات المتابعة المتكررة ، مما يسمح بتقديرات دقيقة لمنحدر eGFR ، وتقدير تناول البروتين والملح من خلال مقاييس المعيار الذهبي: أي عن طريق مجموعة من عينات بول متعددة 24- ساعة على مدار فترة الدراسة بأكملها. أظهرت الدراسات السابقة أن عدة مجموعات من 24- ساعة ضرورية للحصول على ارتباطات دقيقة ، وقد حصلنا على متوسط ​​5 (معدل الذكاء: 4 ، 7) عينات لكل مريض .21 وأخيرًا ، هذه هي الدراسة الأولى التي تظهر ارتباطًا بين تناول الملح ومنحدر eGFR في مجموعة حيث يتم تمثيل كل من المرضى الذين يعانون من المرحلة المبكرة والذين يعانون من ADPKD في المرحلة اللاحقة بشكل جيد.

ما توصلنا إليه من أن 1 غرام من الملح مرتبط بـ 0. 11 مل / دقيقة لكل 1.73 متر مربع من التغيير السنوي في معدل الترشيح الكبيبي (eGFR) يشير إلى أن الالتزام بإرشادات تقييد الصوديوم الحالية يمكن أن يؤجل بشكل كبير مرض الكلى في المرحلة النهائية. إذا كان مريض يبلغ من العمر 30- عامًا مع معدل eGFR يبلغ 110 مل / دقيقة لكل 1.73 م 2 يلتزم بالحد الأقصى الموصى به حاليًا وهو 5 جم من ملح الطعام يوميًا ، بدلاً من 9.1 جم (المتوسط ​​في هذه المجموعة) ، سيحسن نظريًا التغير السنوي في معدل الترشيح الكبيبي من 3.50 مل / دقيقة لكل 1.73 م 2 سنويًا (المتوسط ​​في هذه المجموعة) إلى 3.05 مل / دقيقة لكل 1.73 م 2 سنويًا. هذا المريض الافتراضي سيؤجلمرض الكلى في نهاية المرحلة4 سنوات ، من سن 57 إلى 61. هذه الفرضية تحتاج إلى تأكيد في دراسة التدخل. نظرًا لأن هذه المجموعة تضمنت عددًا قليلاً من المرضى الذين يعانون من انخفاض شديد في تناول الملح ، فلا يمكننا التحقيق في التأثير المحتمل لاستهلاك أقل من الصوديوم ، وبالتالي لا يمكننا تقديم توصية لقيود صوديوم أقل من الإرشادات الحالية. بناءً على بياناتنا ، لا يوجد ما يشير إلى أن تقييد البروتين مفيد. يمكن أن تكون الفوائد الإضافية لتقييد الملح هي تقليل التبول في المرحلة المتأخرة من ADPKD وفي المرضى الذين يستخدمون مضادات مستقبل vasopressin V2 tolvaptan. في كلتا الحالتين ، فإن إفراز الأسمولية هو المحدد الرئيسي لحجم البول بسبب عيوب تركيز البول.

في الختام ، تُظهر هذه الدراسة أن 24- ساعة من إفراز الصوديوم في البول يرتبط بمعدل انخفاض معدل eGFR في ADPKD وتقترح أن تقييد الملح يجب أن يكون محورًا مهمًا للأطباء في علاج ADPKD.

طُرق

في هذه الدراسة ، استخدمنا بيانات دراسة الأتراب DIPAK التي تم تصميمها لاستقصاء المسار الطبيعي لـ PKD. بدأت هذه الدراسة الأترابية لمواصلة متابعة المرضى الذين يعانون من ADPKD الذين شاركوا في تجربة DIPAK 1 العشوائية ذات الشواهد التي تم فيها تقييم التأثير الكلوي لللانريوتيد التناظري السوماتوستاتين (ن ¼ 305). تم تمديد التضمين في مجموعة المراقبة ليشمل المرضى الذين يعانون من ADPKD من العيادة الخارجية (ن ¼ 489) وما زال مستمراً. تم جمع البيانات في المراكز الطبية الجامعية في جرونينجن ، ليدن ، نيميغن ، وروتردام. تم نشر التصميم والأساليب والنتائج الرئيسية لتجربة DIPAK 1 في مكان آخر .23،24 باختصار ، تم تضمين المرضى بين عامي 2012 و 2015 إذا كانت أعمارهم من 18 إلى 60 عامًا ، وكان لديهم ADPKD (معايير Ravine المعدلة) ، و معدل eGFR بين 30 و 60 مل / دقيقة لكل 1.73 م 2. بعد زيارة خط الأساس ، شوهد المرضى في 4 و 8 و 12 و 48 و 96 و 120 و 132 أسبوعًا ، وتم جمع الدم كل 12 أسبوعًا. بعد انتهاء التجربة ، وافق 175 مريضا على مواصلة المتابعة. كانت معايير التضمين لدراسة الأتراب القائمة على الملاحظة هي العمر 18 عامًا و eGFR بقيمة 15 دولارًا أمريكيًا / دقيقة لكل 1.73 متر مربع. حتى 31 ديسمبر 2017 ، طُلب من جميع المرضى المؤهلين الذين تمت معاينتهم في العيادات الخارجية في أي من المراكز الأربعة المشاركة في الدراسة القائمة على الملاحظة. كانت موانع الاستعمال للمشاركة في التجربة والمجموعة القائمة على الملاحظة من الأمراض المصاحبة أو استخدام الأدوية التي قد تؤثر على المسار الطبيعي لـ ADPKD (على سبيل المثال ، داء السكري أو استخدام الأدوية المضادة للالتهاب غير الستيرويدية المزمنة). بالنسبة للتحليلات الحالية ، قمنا بتضمين المرضى الذين يعانون من ADPKD مع الحد الأدنى من تقييمات eGFR من 3 خلال عامين على الأقل من المتابعة ، وترك 589 مريضًا للتحليل (تعزيز الإبلاغ عن دراسات الرصد في علم الأوبئة [STROBE] مخطط التدفق ، الشكل 1). تمت الموافقة على دراسة DIPAK من قبل مجلس المراجعة المؤسسية للمركز الطبي الجامعي جرونينجن وتم إجراؤها وفقًا لإرشادات المؤتمر الدولي حول التنسيق - إرشادات الممارسة السريرية الجيدة. تم الحصول على الموافقة المسبقة الخطية من جميع المرضى.

قياسات

تم قياس الكرياتينين باستخدام طريقة قياس الطيف الكتلي للتخفيف بالنظائر - طريقة إنزيمية يمكن تتبعها في العينات المخزنة في {0} درجة مئوية. تم تقدير eGFR باستخدام صيغة التعاون الوبائي لأمراض الكلى المزمنة (CKD-EPI) القائمة على الكرياتينين. تم قياس تركيزات الكوببتين في بلازما الصيام باستخدام مقايسة مناعية شطيرة (B‧R‧A‧H‧M‧S ، Thermo Fisher Scientific ، برلين ، ألمانيا) ، عند خط الأساس لجميع المرضى وأيضًا في الأسبوع 12 في المرضى في دراسة DIPAK 1. تم قياس الرينين (Renin III Generation RIA ؛ Cisbio Bioassays ، Codelet ، فرنسا) والألدوستيرون (Demeditec Diagnostics GmbH ، كيل ، ألمانيا) في الأساس عن طريق المقايسة المناعية الإشعاعية. تم قياس الأسمولية بواسطة طريقة تثبيط نقطة التجمد وتركيز الصوديوم والبوتاسيوم بواسطة أقطاب كهربائية خاصة بالأيونات واليوريا بمقايسة حركية إنزيمية. تم إجراء التصوير بالرنين المغناطيسي باستخدام بروتوكول معياري للتصوير بالرنين المغناطيسي دون استخدام التباين في الوريد. تم تقييم TKV من خلال التتبع اليدوي لصور الرنين المغناطيسي التاجي الموزونة 2- باستخدام برنامج Analyze Direct 9.0 (Ana lyzeDirect، Inc.، Overland Park، KS).

بول {0}} ساعة

تم جمع عينات من البول لمدة أربع وعشرين ساعة عند خط الأساس. في الأسابيع 12 و 48 و 96 و 12 0 و 132 ؛ وفي حالة الإنهاء المبكر للعلاج أثناء تجربة DIPAK 1 وبعد ذلك سنويًا. لجميع التحليلات ، تم استخدام القيم المتوسطة لجميع عينات البول المتاحة التي تبلغ مدتها 24- ساعة. تم قياس الصوديوم بواسطة أقطاب كهربائية خاصة بالأيونات واليوريا بواسطة مقايسة حركية الإنزيم. تم تقدير تناول الملح بضرب إفراز الصوديوم في مجموع الكتلة المولية للصوديوم والكلوريد: تناول الملح ¼ إفراز الصوديوم (مول) (22.99 35.45). تم تقدير إجمالي كمية البروتين المتناولة من إفراز اليوريا بطريقة ماروني وآخرون. 27: تناول البروتين ¼ [إفراز اليوريا (مليمول) 0. 028 þ 0.031 وزن الجسم (كجم)] 6.25.

تحاليل احصائية

للتحليلات الإحصائية ، استخدمنا SPSS الإصدار 23 (IBM Corp. ، Armonk ، NY) أو Stata SE 14 (StataCorp ، College Station ، TX) في حالة تحليلات النماذج المختلطة الخطية. لجميع التحليلات ، تم اعتبار 2- P <0. 05="" ذو="" دلالة="">

تم استخدام تحليلات القياس المتكررة للنموذج المختلط لتقييم ارتباطات المدخول الغذائي مع منحدر من منحدر eGFR ، وتم تضمين جميع تقييمات eGFR المتاحة لتحليل المنحدر. بالنسبة لإفرازات الصوديوم واليوريا ، تم استخدام القيم المتوسطة لجميع مجموعات البول المتاحة لمدة 24- ساعة. تم السماح للاعتراض والمنحدر بالتنوع بشكل عشوائي ، مع مصفوفة تغاير غير منظمة. كانت التأثيرات الثابتة في النماذج هي الوقت ، وإفراز الصوديوم (أو تقدير تناول الملح) ، و BSA ، والعمر ، والجنس ، و htTKV ، وطفرة الحمض النووي ، بالإضافة إلى تفاعلات هذه المتغيرات مع الوقت. يشير وقت التفاعل الكبير في إفراز الصوديوم إلى وجود ارتباط مع انخفاض معدل الترشيح الكبيبي السنوي (eGFR). تم إجراء تحليلات مماثلة لإفراز اليوريا (أو تقدير كمية البروتين). تم تضمين المرضى في تحليل جميع البيانات المتاحة في القائمة (تحليل كامل للحالة). تم إجراء متابعة التصوير بالرنين المغناطيسي خلال تجربة DIPAK 1. تم تقييم التغيير في htTKV باستخدام سجل htTKV المحول 10-

البيانات ، تم اشتقاق مضاد التأثير المقدر من تحليل النموذج المختلط لتوفير النسبة المئوية للتغير السنوي لـ htTKV. تم إجراء التحقق من صحة النموذج عن طريق الفحص البصري للأراضي المتبقية. قمنا بتخطيط الرسوم البيانية لبقايا المستوى 1 والمدرج التكراري لبقايا المنحدرات العشوائية والاعتراضات. تم رسم المخلفات المعيارية مقابل القيم والوقت المتوقع.

We performed a number of sensitivity analyses. Salt and protein intake were corrected for actual body weight and ideal body weight. Ideal body weight was derived using a body mass index of 22 kg/m2 as reference. Furthermore, the analyses were repeated excluding the 142 patients who received lanreotide treatment during the DIPAK 1 trial. We also performed sensitivity analyses to investigate the effect of urine collection errors. We repeated the analyses with median urinary excretion values instead of the mean, and we excluded follow-up urine collections if creatinine excretion was >30 في المئة تختلف عن المتوسط. أخيرًا ، أجرينا تحليلًا للحساسية استخدمنا فيه مجموعات البول الأساسية 24- بالساعة بدلاً من ذلك

في المتوسط ​​، وقمنا بإجراء تحليل الحساسية حيث قمنا بتعديل البيلة الزلالية.

يمكن أن يمنع القسطرة من عدوى الكلى

تم استخدام نماذج المعادلة الهيكلية لإجراء تحليل الوساطة باستخدام منحدر eGFR كمتغير نتيجة ؛ المقدار المدخول من الملح كتعرض ؛ وضغط الدم الانقباضي وكوببتين البلازما ورينين البلازما والألدوستيرون البلازمي كوسائط محتملة. بالنسبة للكوببتين ، تم استخدام متوسط ​​قياسين لتحليل الوساطة. كان كوببتين متحولًا بشكل طبيعي. تم إجراء تحاليل الوساطة باستخدام الرينين البلازمي والألدوستيرون فقط في المرضى الذين لم يستخدموا حصار RAAS. تمت إضافة منحدر وتقاطع eGFR كمتغيرات كامنة. على عكس نماذج التأثيرات المختلطة الطولية ، تتطلب نماذج المعادلات الهيكلية للنمو الكامن بيانات منظمة زمنياً (أي البيانات التي تم جمعها في نفس الوقت من خط الأساس لكل موضوع). لذلك ، لا يمكن دمج البيانات من دراسة المراقبة DIPAK مع البيانات من تجربة DIPAK 1 ، وتم تضمين البيانات التي تم جمعها خلال تجربة DIPAK 1 فقط في هذا التحليل. تم تكرار نفس التحليل مع نمو htTKV كمتغير ناتج.

في حالة وجود تأثير وساطة كبير على منحدر eGFR ، قمنا بالتحقيق في دور الارتباك المحتمل المقاس وغير المقيس. كإرباك محتمل ، قمنا بتقييم العمر والجنس و BSA و eGFR الأساسي وخط الأساس TKV (تحول السجل {0}) وطفرة الحمض النووي (PKD1 أو PKD2) واستخدام حصار RAAS واستخدام مدرات البول. قمنا بتقييم ارتباك وسيط التعرض ، وإرباك نتائج الوسيط ، وإرباك وسيط التعرض. باستخدام نماذج المعادلة الهيكلية ، قمنا بتقدير الارتباطات غير المتغيرة للمربكين المحتملين مع الوسيط والنتيجة. بعد ذلك ، أضفنا جميع الإرباكات المحتملة التي ارتبطت بشكل قاطع بنموذج متعدد المتغيرات. تم تضمين المتغيرات التي ارتبطت بالتعرض أو النتيجة في التحليل متعدد المتغيرات (P <0.05) بعد="" الحذف="" العكسي="" في="" نموذج="" وساطة="" المعادلة="" الهيكلية.="" تم="" تقييم="" تأثير="" الارتباك="" غير="" المقاس="" من="" خلال="" سلسلة="" من="" تحليلات="" الحساسية="" ،="" وفقًا="" لطريقة="" imai="" et="">

تم إجراء تحليلات المجموعات الفرعية للارتباط بين تناول الملح ومنحدر eGFR من خلال تضمين مصطلح التفاعل بين المجموعة الفرعية وتناول الملح (المجموعة الفرعية لتناول الملح) في النموذج المختلط متعدد المتغيرات ، المعدل حسب العمر والجنس و BSA. إذا كان مصطلح التفاعل مهمًا ، فقد اعتبرت المجموعة الفرعية وسيطًا مهمًا للرابطة.

إفشاء

تلقى المؤلفون منحة غير مقيدة من شركة Ipsen (الشركة المصنعة لجهاز تناظري السوماتوستاتين) كتمويل مشترك لتجربة عشوائية محكومة يقودها المحققون (دراسة DIPAK 1).

شكر وتقدير

اتحاد DIPAK هو عبارة عن تعاون بين الجامعات في هولندا تم إنشاؤه لدراسة ADPKD ولتطوير استراتيجيات علاجية منطقية لهذا المرض. يتم رعاية اتحاد DIPAK من قبل Health Holland ، ومؤسسة الكلى الهولندية (منح CP10.12 و CP15.01) ، والحكومة الهولندية (منحة LSHM15018). الدراسة الحالية برعاية مؤسسة الكلى الهولندية (منحة 18OKG04).

تكميلي

الملف التكميلي المادي (Word)

الشكل S1. مخطط مبعثر لقياس الكوببتين في الأساس وفي الأسبوع 12.

الجدول S1. تحليلات الحساسية: الارتباطات بمنحدر تقديري لـ GFR.

الجدول S2. الخصائص الأساسية للمرضى الذين يستخدمون حصار RAAS والمرضى الذين لا يستخدمون حصار RAAS.

الجدول S3. وساطة تحليل الحساسية.

المراجع

1. أمراض الكلى: مجموعة عمل تحسين النتائج العالمية (KDIGO) CKD. دليل الممارسة السريرية KDIGO 2012 لتقييم وإدارة أمراض الكلى المزمنة. ملحق Int الكلى. 2013 ؛ 3: 1-150.

2. هومالدا جي كيه ، نافيس جي.الحد من الصوديوم الغذائي: فرصة علاجية مهملة في مرض الكلى المزمن. العملة الرئيسية Opin Nephrol Hypertens. 2014 ؛ 23: 533-540.

3. Kasiske BL، Lakatua JD، Ma JZ، Louis TA. تحليل تلوي لتأثيرات تقييد البروتين الغذائي على معدل التدهور في وظائف الكلى. أنا J الكلى ديس. 1998 ؛ 31: 954-961.

4. Yan B ، Su X ، Xu B ، وآخرون. تأثير تقييد البروتين الغذائي على تطور مرض الكلى المزمن: مراجعة منهجية وتحليل تلوي. بلوس واحد. 2018 ؛ 13: e0206134.

5. توريس في إي ، جرانثام جي ، تشابمان أب ، وآخرون. العوامل التي يمكن تعديلها والتي تؤثر على تطور مرض الكلى المتعدد الكيسات السائد. كلين J آم سوك نيفرول. 2011 ؛ 6: 640-647.

6. Torres VE ، Abebe KZ ، Schrier RW ، وآخرون. تقييد الملح الغذائي مفيد لإدارة مرض الكلى المتعدد الكيسات الصبغي الجسدي السائد. الكلى Int. 2017 ؛ 91: 493-500.

7. Boertien WE ، Meijer E ، Li J ، et al. علاقة الكوببتين ، وهو علامة بديلة للأرجينين فاسوبريسين ، مع تغير في الحجم الكلي للكلية وانخفاض معدل الترشيح الكبيبي في مرض الكلى المتعدد الكيسات الصبغي الجسدي السائد: النتائج من مجموعة CRISP. أنا J الكلى ديس. 2013 ؛ 61: 420-429.

8. توريس في إي ، تشابمان أب ، ديفويست أو ، وآخرون. Tolvaptan في المرضى الذين يعانون من مرض الكلى المتعدد الكيسات السائد. إن إنجل جي ميد. 2012 ؛ 367: 2407-2418.

9. Torres VE ، Chapman AB ، Devuyst O ، وآخرون. Tolvaptan في المرحلة اللاحقة من مرض الكلى المتعدد الكيسات السائد. إن إنجل جي ميد. 2017 ؛ 377: 1930-1942.

10. Zerbe RL ، Robertson GL. تنظيم إفراز العطش والفازوبريسين في الإنسان: تأثير المواد المذابة المختلفة. أنا J Physiol. 1983 ؛ 244: E607 – E614.

11. Levey AS ، Greene T ، Beck GJ ، et al. تقييد البروتين الغذائي وتطور مرض الكلى المزمن: ما الذي أظهرته جميع نتائج دراسة MDRD؟ تعديل النظام الغذائي في مجموعة دراسة أمراض الكلى. J آم سوك نفرول. 1999 ؛ 10: 2426-2439.

12. Klahr S ، Breyer JA ، Beck GJ ، وآخرون. تقييد البروتين الغذائي ، والتحكم في ضغط الدم ، وتطور مرض الكلى المتعدد الكيسات. تعديل النظام الغذائي في مجموعة دراسة أمراض الكلى. J آم سوك نفرول. 1995 ؛ 5: 2037-2047.

13. برينر بي إم ، ماير تي دبليو ، هوستيتر تي إتش. تناول البروتين الغذائي والطبيعة التقدمية لأمراض الكلى: دور الإصابة الكبيبية بوساطة الدورة الدموية في التسبب في التصلب الكبيبي التدريجي في الشيخوخة ، والاستئصال الكلوي ، وأمراض الكلى الذاتية. إن إنجل جي ميد. 1982 ؛ 307: 652-659.

14. برينر بي ام. إصابة الكبيبات بوساطة الدورة الدموية والطبيعة التدريجية لأمراض الكلى. الكلى Int. 1983 ؛ 23: 647-655.

15. Banker L ، Roussel R ، Bouby N. فرط الترشيح الكبيبي الناتج عن البروتين والسكري: دور الجلوكاجون والفازوبريسين واليوريا. أنا J Physiol الكلوي Physiol. 2015 ؛ 309: F2-F23.

16. Irazabal MV ، Abebe KZ ، Bae KT ، وآخرون. تصميم الإثراء النذير في التجارب السريرية لمرض الكلى المتعدد الكيسات السائد: التجربة السريرية HALT-PKD. زراعة الكلى. 2017 ؛ 32: 1857-1865.

17. شيرير آر دبليو ، أبيبي ك زد ، بيروني أر دي ، وآخرون. ضغط الدم في مرض الكلى المتعدد الكيسات السائد المبكر. إن إنجل جي ميد. 2014 ؛ 371: 2255-2266.

18. Lambers Heerspink HJ ، Holtkamp FA ، Parving HH ، et al. الاعتدال في الصوديوم الغذائي يقوي التأثيرات الوقائية للكلى والقلب والأوعية الدموية لحاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين. الكلى Int. 2012 ؛ 82: 330-337.

19. عمرو OW ، Paulus JK ، Noubary F ، Perrone RD. نظام غذائي منخفض الأسمولية وتناول الماء المعدل لتقليل الفازوبريسين في مرض الكلى المتعدد الكيسات الصبغي الجسدي السائد: تجربة عشوائية معشاة ذات شواهد. أنا J الكلى ديس. 2016 ؛ 68: 882-891.

20. Banker L، Bichet DG. ما الذي يمكن أن يخبرنا به الكوببتين في المرضى الذين يعانون من مرض تعدد الكيسات الصبغي الجسدي السائد؟ الكلى Int. 2019 ؛ 96: 19-22.

21. Olde Engberink RHG، van den Hoek TC، van Noordenne ND، et al. استخدام خط أساس فردي مقابل جمع بول متعدد السنوات 24- ساعة لتقدير مدخول الصوديوم على المدى الطويل والمخاطر المرتبطة بأمراض القلب والأوعية الدموية والكلى. الدوران. 2017 ؛ 136: 917-926.

22. Kramers BJ ، van Gastel MDA ، Boertien WE ، et al. محددات حجم البول في مرضى ADPKD الذين يستخدمون مضادات مستقبلات vasopressin V2 tolvaptan. أنا J الكلى ديس. 2019 ؛ 73: 354-362.

23. Meijer E، Drenth JP، D'Angelo H، et al. الأساس المنطقي وتصميم دراسة DIPAK 1: تجربة سريرية معشاة ذات شواهد لتقييم فعالية اللانريوتيد لوقف تطور المرض في مرض الكلى المتعدد الكيسات السائد. أنا J الكلى ديس. 2014 ؛ 63: 446-455.

24. Meijer E ، Visser FW ، van Aerts RMM ، et al. تأثير اللانريوتيد على وظائف الكلى في المرضى الذين يعانون من مرض الكلى المتعدد الكيسات السائد: تجربة DIPAK 1 السريرية العشوائية. جاما. 2018 ؛ 320: 2010-2019.

25. Pei Y ، Obaji J ، Dupuis A ، et al. معايير موحدة للتشخيص بالموجات فوق الصوتية من ADPKD. J آم سوك نفرول. 2009 ؛ 20: 205-212.

26. ساندز جي إم ، بيشيت دي جي ، الكلية الأمريكية للأطباء. الجمعية الفسيولوجية الأمريكية. مرض السكري الكاذب كلوي المنشأ. آن متدرب ميد. 2006 ؛ 144: 186-194.

27. Maroni BJ ، Steinman TI ، Mitch WE. طريقة لتقدير تناول النيتروجين لمرضى الفشل الكلوي المزمن. الكلى Int. 1985 ؛ 27: 58-65.

28. Imai K، Keele L، Yamamoto T. تحديد واستدلال وتحليل الحساسية لتأثيرات الوساطة السببية. علم الدولة. 2010 ؛ 25: 51-71.