السرتوينز في صحة وأمراض الكلى
Feb 22, 2024
أمراض الكلى المزمنة والتليف
بغض النظر عن السبب الأولي، فإن نتيجة معظم أمراض الكلى المزمنة التقدمية (CKD) هي التليف واسع النطاق باعتباره الظاهرة المرضية الأولية. في نموذج الفئران CKD، تم تنظيم عملية التخليق الحيوي لـ NAD+ بشكل كبير، مما يشير إلى أن نشاط SIRTs ضعيف أيضًا، بما في ذلك تلك المتعلقة بآلياتها المضادة للتليف.
تم الإبلاغ عن انخفاض تعبير SIRT1 في عينات الخزعة الكلوية من المرضى الذين يعانون من تصلب الكبيبات القطعي البؤري. يمكن أن يؤدي إسكات SIRT1 إلى تفاقم التليف في الفئران التي تعاني من انسداد الحالب من جانب واحد (UUO) بينما تحفيز SIRT1 من خلال التدخل الدوائي أو التلاعب الجيني يمكن أن يؤدي إلى تأثيرات مضادة للالتهابات ويقلل من تراكم بروتين المصفوفة في النماذج التجريبية لاعتلال الكلية الليفي التدريجي. يرتبط النشاط المضاد للليف لـ SIRT1 بقدرته على تثبيط مسار إشارات TGF من خلال تنظيم بروتينات Smad. يقوم SIRT1 بنزع أسيتيل Smad3 وSmad4، مما يضعف نسخ الجينات المصاحبة للليف، بما في ذلك النوع الرابع من الكولاجين، وفيبرونكتين، ومصفوفة ميتالوبروتيناز 7 (MMP7). تُعزى التأثيرات الإضافية المضادة للليف لـ SIRT1 إلى قدرته على تعديل وظيفة الخلايا البطانية. في الفئران، يؤدي الحذف المستهدف لـ SIRT1 في البطانة إلى ضعف توسع الأوعية بسبب تقليل تنظيم المصفوفة ميتالوبروتيناز 14 (MMP14)، وتحفيز محور HIF2 –Notch1، وإطلاق شظايا المحللة للبروتين من الكأس السكرية البطانية. وتعزيز التليف.
كما ثبت أن SIRT6 له تأثير وقائي على التليف الخلالي الكلوي. في الفئران، يتم تنظيم SIRT6 بعد التليف الليفي ويتفاعل مع الكاتينين. يرتبط المركب الناتج بمروج الجين المستهدف الليفي الكاتينين ويمنع نسخه من خلال عملية نزع الأسيتيل هيستون المعتمدة على SIRT6-. بالإضافة إلى ذلك، يمنع الإفراط في التعبير عن SIRT6 التليف الخلالي الكلوي في الفئران التي تتغذى على نظام غذائي عالي الأدينين عن طريق تقليل تنظيم بروتين كيناز 2 (HIPK2) المتفاعل مع المجال المثلي، والذي يعمل على مسارات ليفية مختلفة. من المنبع. في الخلايا الأنبوبية الكلوية، يفسفر الجليكوجين سينسيز كيناز 3 (GSK3) SIRT6 لمنع تدهوره البروتيزومي، وبالتالي ينتج تأثيرًا مضادًا للتليف.
الميتوكوندريا هي المساهمين الرئيسيين في تليف الأعضاء بما في ذلك الكلى. ثبت أن SIRT3 له تأثيرات مضادة للتليف في القلب، ولكن لا يُعرف سوى القليل عن دوره في التليف الكلوي. في الفئران التي تعاني من نقص سيرت3-، يزداد التليف الكلوي المعتمد على العمر، ربما بسبب زيادة إشارات TGF وفرط أستلة GSK3، مما يؤدي في النهاية إلى تنشيط Smad3. أدت الفئران التي تعاني من نقص سيرت3- إلى انخفاض مستويات Opa1 وMfn1 وزيادة مستويات Drp1، مما أدى إلى انشطار الميتوكوندريا، والذي يرتبط بخلل وظيفي كلوي وتليف. وجدت دراسة أخرى أن انخفاض التعبير عن SIRT3 كان مصحوبًا بزيادة أستلة الميتوكوندريا في الخلايا الأنبوبية الكلوية خلال المراحل المبكرة من التليف الكلوي. يُظهر تحليل الأسيتيل للخلايا الأنبوبية الكلوية النموذجية UUO أن SIRT 3- بوساطة نزع الأسيتيل من البيروفات ديهيدروجينيز E1 (PDHE1) في ليسين 385 يلعب دورًا رئيسيًا في إعادة البرمجة الأيضية المرتبطة بتأثير التليف الكلوي. يقوم Honokiol بتنشيط SIRT3 لمنع التليف الكلوي الناجم عن UUO عن طريق تنظيم ديناميكيات الميتوكوندريا ومسار إشارات NF-κB –TGF- 1 –Smad. وقد تبين أيضًا أن SIRT3 يقوم بنزع أسيتيل KLF15، وهو منظم سلبي لتخليق بروتين المصفوفة خارج الخلية، في الخلايا الرجلية. الإفراط في التعبير عن SIRT3 في الخلايا البطانية يحمي من التليف الكلوي المرتبط بالسكري في الفئران ذات النمط الظاهري الليفي. على العكس من ذلك، يؤدي نقص Sirt3 في الخلايا البطانية إلى إعادة البرمجة الأيضية التي تحفز التحول الوسيط المعتمد على TGF –Smad3- في الخلايا الظهارية الأنبوبية.
تعتبر مثبطات الناقل المشترك لجلوكوز الصوديوم 2 (SGLT2) علاجًا فعالًا يقلل من تطور مرض الكلى المزمن لدى البشر. تم الإبلاغ عن أن مثبط SGLT2 canagliflozin يستعيد تعبير SIRT3 ويحسن الانتقال الظهاري إلى الوسيط في الفئران المصابة بإصابة كلوية بارتفاع ضغط الدم. تحفز مثبطات SGLT2 نمطًا مميزًا من التأثيرات المفيدة، بما في ذلك تقليل الإجهاد التأكسدي، واستعادة صحة الميتوكوندريا، وتعزيز التكاثر الحيوي للميتوكوندريا، وتقليل المسارات المؤيدة للالتهابات والمؤيدة للتليف، والحفاظ على سلامة ونشاط الخلايا والأعضاء. يمكن إلغاء التأثيرات الوقائية لمثبطات SGLT2 عن طريق تثبيط الالتهام الذاتي وAMPK على وجه التحديد، مما يشير إلى أن SIRT3 قد يلعب دورًا في آليات الحماية هذه.
تكلس الأوعية الدموية
يحدث تكلس الأوعية الدموية في الطبقة الداخلية ووسط الأوعية الدموية ويتميز بسماكة وفقدان مرونة جدران الشرايين العضلية. يساهم ارتفاع معدل تكلس الأوعية الدموية في الإصابة بالأمراض والوفيات القلبية الوعائية لدى مرضى مرض الكلى المزمن. آلية تكلس الأوعية الدموية في مرض الكلى المزمن ليست مفهومة تماما، وتطوير العلاجات المستهدفة ليست مرضية. تشير البيانات الناشئة إلى أن SIRTs قد تلعب دورًا رئيسيًا في التسبب في تكلس الأوعية الدموية.
تم الإبلاغ عن انخفاض تنظيم SIRT1 في الشريان الأبهر لدى الفئران المسنة، مما يؤدي إلى التعبير عن مجموعة فرعية من عوامل SASP، بما في ذلك البروتين التشكلي العظمي 2 (BMP2) وخلايا العضلات الملساء الوعائية (VSMC) المعززة للعظام. الشيخوخة. في نموذج الفئران CKD، يقوم البوليامين الطبيعي سبيرميدين بتنظيم SIRT1 ويخفف من تكلس الأوعية الدموية.
يتم تنظيم SIRT6 بشكل كبير في أنسجة الشريان الكعبري من المرضى الذين يعانون من مرض الكلى المزمن وتكلس الأوعية الدموية. علاوة على ذلك، أدى حذف SIRT6 في VSMCs إلى تفاقم تكلس الأوعية الدموية في الفئران CKD. يرتبط SIRT6 بعامل النسخ 2 (Runx2) المرتبط بالرونت ويزيل الأسيتيل، والذي يلعب دورًا في تمايز الخلايا العظمية وتشكل العظام، مما يؤدي إلى تسريع تدهورها والحد من التمايز العظمي للخلايا VSMCs.
في نموذج الفئران CKD، يمكن لزيادة مستويات البروتين SIRT3 تحسين وظيفة الميتوكوندريا، وتمنع الإجهاد التأكسدي للميتوكوندريا، وتحد من تكلس VSMC. قد تكون هذه التأثيرات الوقائية مرتبطة بقدرة SIRT3 على تنظيم إشارات AMPK 187.
مرض الكلية متعددة الكيسات
مرض الكلى المتعدد الكيسات المسيطر (ADPKD) هو مرض وراثي يسببه البوليسيستين -1 (PKD1) أو البوليسيستين -2 (PKD2) الناجم عن طفرة، حوالي 1 في 400-1، {{8} } يتأثر الناس. يتميز ADPKD بوجود العديد من الأكياس الكلوية الثنائية التي تحل محل أنسجة الكلى الطبيعية، مما يؤدي إلى الفشل الكلوي.
الدور الممرض المحتمل لـ SIRTs في ADPKD هو في مرحلة مبكرة. ومع ذلك، فقد ثبت أن إسكات SIRT1 أو تثبيطه دوائيًا يقلل من تكوين الكيس في الفئران. تُعزى التأثيرات الضارة لـ SIRT1 في ADPKD إلى وظيفته في تثبيط البروتين المثبط للورم الأرومي الشبكي (Rb) وp53، وبالتالي تعزيز استمرار نمو الخلايا الظهارية وتكوين الكيس. بناءً على هذه النتائج، تم اختبار فعالية النيكوتيناميد عن طريق الفم، وهو مثبط للجرعة العالية من SIRTs، في المرضى الذين يعانون من ADPKD. وأظهرت الدراسة أن المكملات الغذائية للنيكوتيناميد آمنة ومقبولة ولكن ليس لها أي آثار مفيدة. لم يكن هناك اختلاف في التغير الكلي في حجم الكلى المعدل حسب الارتفاع بين مجموعتي النيكوتيناميد والعلاج الوهمي بعد 12 شهرًا من العلاج.
مرض يصيب جهاز المناعه
يعد الدور المحتمل لـ SIRTs في أمراض المناعة الذاتية مجالًا ناشئًا مع القليل من البيانات المتاحة حاليًا. ومع ذلك، تشير الدراسات قبل السريرية والسريرية إلى أن SIRT1 يلعب دورًا في التسبب في أمراض المناعة الذاتية المختلفة. كانت مستويات SIRT1 mRNA والبروتين في بول المرضى الذين يعانون من التهاب الكلية الذئبي النشط أعلى بكثير من مستويات المرضى في مرحلة مغفرة والأشخاص الأصحاء. بالإضافة إلى ذلك، يرتبط تعبير SIRT1 ارتباطًا وثيقًا بالأجسام المضادة للحمض النووي المزدوج الجديلة (dsDNA) لدى مرضى الذئبة الحمامية الجهازية المصابين بالتهاب الكلية وبدونه. قامت إحدى الدراسات بتحليل عينات الدم المحيطية من 367 مريضًا بمرض الذئبة الحمراء و290 فردًا سليمًا، ووجدت أن البديل المروج لـ SIRT1 rs3758391 قد غير حدوث المرض وأن أليل rs3758391 T كان عامل خطر لالتهاب الكلية الذئبي. في الفئران MRL/lpr المعرضة لالتهاب الكلية الذئبي، أدى إعطاء SIRT1 RNA قصير التداخل (siRNA) إلى تقليل الأضرار المرضية، ومستويات الأجسام المضادة لـ dsDNA، وترسب IgG الكلوي. يتم التعبير عن SIRT1 بشكل كبير في الخلايا البائية الساذجة ويمكنه تنظيم استجابات الأجسام المضادة جينيًا عن طريق نزع الهستونات وغير الهستونات.
شيخوخة الكلى
الكلى حساسة للغاية لعملية الشيخوخة وتصبح أكثر عرضة للضرر الحاد والمزمن مع تقدمنا في العمر. وجدت الدراسات قبل السريرية أن نشاط SIRT1 الكلوي يتناقص مع تقدم العمر، مصحوبًا بفقد تجمعات NAD+ داخل الخلايا، مما يؤدي إلى زيادة تورم الميتوكوندريا وتدمير الأعراف. أدى تقييد السعرات الحرارية إلى تحسين تشوهات الميتوكوندريا في الفئران المسنة 1- المختصة ولكن ليس Sirt 1- والحذف المستهدف لـ Sirt1 في الخلايا الرجلية مما أدى إلى تسريع تلف الكلى والشيخوخة الخلوية في الفئران المسنة. وبالمثل، يمكن أن يؤدي تعطيل جين Sirt1 إلى الشيخوخة المبكرة للخلايا البطانية، في حين أن تناول منشط Sirt1 أو أحادي نيوكليوتيد النيكوتيناميد السلائف NAD+ يمكن أن يزيد من مرونة الكلى لدى الفئران أثناء الشيخوخة. يمكن أن يؤدي تقييد السعرات الحرارية أيضًا إلى زيادة تعبير SIRT6، وإضعاف إشارات NF-،B، وتحسين وظائف الكلى لدى الفئران المسنة. فيما يتعلق بـ SIRT3، فإن النمط الظاهري المعزز لطول العمر لدى الفئران التي تفتقر إلى مستقبل أنجيوتنسين من النوع IA (AT1AR) يوازي التعبير عن Nampt وSirt3 في الخلايا الأنبوبية الكلوية، مع زيادة كثافة الميتوكوندريا وانخفاض الإجهاد التأكسدي.
استهداف السرتوينز
نظرًا للفوائد الصحية العميقة التي توفرها SIRTs، فإن اكتشاف مركبات تنشيط السيرتوين (STACs) يعد هدفًا رئيسيًا في هذا المجال (الجدول 3). أول STAC تم تحديده هو ريسفيراترول، والذي يُعتقد أنه ينشط SIRT1 من خلال العمل كمعدِّل تفارغي وتقليل KM لـ NAD+ والببتيدات الأسيتيل، على الرغم من أن آلية العمل هذه مثيرة للجدل. هناك ما يقرب من 200 تجربة سريرية للريسفيراترول في مراحل مختلفة من الاكتمال. في معظم الأمراض التي تم اختبار ريسفيراترول لها، يكون للعلاج تأثيرات محايدة. السبب الرئيسي لهذا النقص في الحماية هو التوافر الحيوي المحدود للريسفيراترول، وهو ما يشكل عائقًا كبيرًا أمام التطبيق العلاجي لهذا المركب. للتغلب على هذا القيد، تم تطوير جزيئات صغيرة اصطناعية لتحفيز SIRTs ذات درجة تقارب أعلى من ريسفيراترول. ومع ذلك، فإن هذا النهج يمثل تحديًا لأن مثبطات الإنزيم غالبًا ما تكون أسهل في التطوير من المنشطات. تعمل مثبطات الإنزيم عادة عن طريق التدخل المباشر في الموقع التحفيزي، في حين تتطلب المنشطات موقع ربط تفارغي مختلف عن الركيزة لتعمل بشكل صحيح. حتى الآن، ثبت أن أربعة STACs الاصطناعية، SRT1720، SRT2104، SRT2183، وSRT3025، تزيد من نشاط SIRT1 وتحد من تلف الكلى في نماذج تجريبية مختلفة، وقد دخلت SRT2104 وSRT3025 في التجارب السريرية. وحتى الآن، أسفرت معظم هذه التجارب عن نتائج محايدة. ومع ذلك، فقد أبلغت بعض تجارب SRT2104 عن آثار مفيدة على مستويات الدهون في المرضى الذين يعانون من مرض السكري من النوع 2، وأنسجة الجلد في المرضى الذين يعانون من الصدفية، والالتهاب الناجم عن عديد السكاريد الدهني والتخثر لدى الأفراد الأصحاء. نشأت العديد من المخاوف المتعلقة بالسلامة مع STACs الاصطناعية، على سبيل المثال، تم الإبلاغ عن SRT3025 للحث على عدم انتظام ضربات القلب المميتة.
هناك طريقة أخرى لزيادة النشاط الأنزيمي لـ SIRTs وهي تكملة الجزيئات الصغيرة التي تزيد مستويات NAD+، مثل NAD+ الخارجي أو سلائفه. يمكن أيضًا زيادة التوافر الحيوي لـ NAD+ عن طريق منع تدهور NAD+، على سبيل المثال عن طريق تثبيط NADase CD38. يربط مثبط CD38 TNB-738 في نفس الوقت حلقتين مختلفتين من CD38 ويمكنه تثبيط نشاط إنزيم CD38 بشكل فعال في المختبر، مما يؤدي إلى زيادة مستويات NAD+ داخل الخلايا ونشاط SIRT. تشير البيانات المتاحة من التجارب السريرية إلى أن العلاجات التي تستهدف NAD آمنة. ومع ذلك، فإن هذا النهج يفتقر إلى انتقائية الشكل الإسوي SIRT، مما قد يعيق ملاءمته كمركب علاجي.
الخلاصة والنظرة المستقبلية
منذ الاكتشاف الأول لـ SIRTs، أصبح فهم عائلة البروتين هذه شاملاً بشكل متزايد. في حين ركزت الدراسات الأولية على تحديد الركائز الأساسية للنشاط الأنزيمي SIRT، فقد دعمت الدراسات اللاحقة فكرة أن SIRT ينظم المجموعات الوظيفية للبروتينات المستهدفة لتنسيق الاستجابات الفسيولوجية المنسقة في مجموعة متنوعة من العمليات الخلوية، بما في ذلك التمثيل الغذائي، والإجهاد التأكسدي، والتحفيز، وبقاء الخلية. واستقرار الجينوم. تشير البيانات الموجودة إلى أن SIRTs ضرورية لتحقيق التوازن بين عدد كبير من الضغوطات في الأعضاء النشطة التمثيل الغذائي، بما في ذلك الكلى، مما يؤثر على علم وظائف الأعضاء والفيزيولوجيا المرضية. قد يوفر الفهم المتزايد للتنظيم المعقد للمسارات الأيضية وغير الأيضية بواسطة SIRT في أنواع مختلفة من خلايا الكلى فرصة فريدة لتحديد أهداف جديدة لعلاج مجموعة واسعة من أمراض الكلى. تتمتع التدخلات التي تستهدف SIRT بإمكانات كبيرة في علاج أمراض الكلى ومكافحة أمراض الكلى المرتبطة بالعمر، كما يتضح من التأثيرات القوية لـ STACs في النماذج التجريبية. لسوء الحظ، لم تسفر الجهود المكثفة في الأبحاث قبل السريرية إلا عن عدد قليل من الجزيئات الصغيرة في الدراسات السريرية. تتم إعاقة ترجمة مُعدِّلات SIRT من مقاعد البدلاء إلى العيادة بسبب عدم وجود مركبات مرشحة انتقائية تستهدف الأنواع الفرعية SIRT الفردية والفعالية المعتدلة، والتوافر البيولوجي المحدود، وضعف الحركة الدوائية والديناميكية الدوائية للمرشحين الحاليين. يتم إعاقة. توفر البيانات السريرية المبكرة عن SRT2104 في الاضطرابات الأيضية والصدفية والالتهابات دعمًا قويًا لمواصلة البحث في منشطات SIRT الجديدة. في المستقبل، من الممكن استخدام هذا العلاج الذي يستهدف SIRT لزيادة متوسط العمر الصحي للبشر.
كيف يعالج Cistanche أمراض الكلى؟
سيستانشهو دواء عشبي صيني تقليدي يستخدم لعدة قرون لعلاج الحالات الصحية المختلفة، بما في ذلككليةمرض. وهو مشتق من السيقان المجففة منسيستانشديزيرتيكولاوهو نبات موطنه صحاري الصين ومنغوليا. المكونات النشطة الرئيسية للcistanche هيفينيليثانويدجليكوسيدات, إشنكوسيد، وcom.acteosideوالتي وجد أن لها آثار مفيدة على صحة الكلى.
مرض الكلى، المعروف أيضًا باسم مرض الكلى، هو حالة لا تعمل فيها الكلى بشكل صحيح. وهذا يمكن أن يؤدي إلى تراكم النفايات والسموم في الجسم، مما يؤدي إلى أعراض ومضاعفات مختلفة. قد يساعد سيستانش في علاج أمراض الكلى من خلال عدة آليات.
أولاً، وجد أن السيستانش له خصائص مدرة للبول، مما يعني أنه يمكن أن يزيد إنتاج البول ويساعد في التخلص من الفضلات من الجسم. وهذا يمكن أن يساعد في تخفيف العبء على الكلى ومنع تراكم السموم. من خلال تعزيز إدرار البول، قد يساعد سيستانش أيضًا في تقليل ارتفاع ضغط الدم، وهو أحد المضاعفات الشائعة لأمراض الكلى.
علاوة على ذلك، فقد ثبت أن السيستانش له تأثيرات مضادة للأكسدة. يلعب الإجهاد التأكسدي، الناتج عن عدم التوازن بين إنتاج الجذور الحرة ودفاعات الجسم المضادة للأكسدة، دورًا رئيسيًا في تطور مرض الكلى. تساعد على تحييد الجذور الحرة وتقليل الإجهاد التأكسدي، وبالتالي حماية الكلى من التلف. كانت جليكوسيدات الفينيليثانويد الموجودة في السيستانش فعالة بشكل خاص في التخلص من الجذور الحرة وتثبيط بيروكسيد الدهون.
بالإضافة إلى ذلك، وجد أن السيستانش له تأثيرات مضادة للالتهابات. الالتهاب هو عامل رئيسي آخر في تطور وتطور أمراض الكلى. تساعد خصائص Cistanche المضادة للالتهابات على تقليل إنتاج السيتوكينات المؤيدة للالتهابات وتمنع تنشيط مسارات الالتهاب الإلزامية، وبالتالي تخفيف الالتهاب في الكلى.
علاوة على ذلك، فقد ثبت أن السيستانش له تأثيرات مناعية. في أمراض الكلى، يمكن أن يكون الجهاز المناعي غير منظم، مما يؤدي إلى التهاب مفرط وتلف الأنسجة. يساعد Cistanche على تنظيم الاستجابة المناعية عن طريق تعديل إنتاج ونشاط الخلايا المناعية، مثل الخلايا التائية والبلاعم. يساعد هذا التنظيم المناعي على تقليل الالتهاب ومنع المزيد من الضرر للكلى.
علاوة على ذلك، تم العثور على سيستانش لتحسين وظائف الكلى من خلال تعزيز تجديد الأنابيب الكلوية بالخلايا. تلعب الخلايا الظهارية الأنبوبية الكلوية دورًا حاسمًا في ترشيح وإعادة امتصاص النفايات والإلكتروليتات. في أمراض الكلى، يمكن أن تتلف هذه الخلايا، مما يؤدي إلى تلف وظائف الكلى. تساعد قدرة Cistanche على تعزيز تجديد هذه الخلايا على استعادة وظائف الكلى المناسبة وتحسين صحة الكلى بشكل عام.
بالإضافة إلى هذه التأثيرات المباشرة على الكلى، وجد أن السيستانش له تأثيرات مفيدة على أعضاء وأنظمة أخرى في الجسم. هذا النهج الشامل للصحة مهم بشكل خاص في أمراض الكلى، حيث أن الحالة غالبًا ما تؤثر على أعضاء وأنظمة متعددة. وقد ثبت أن تشي له آثار وقائية على الكبد والقلب والأوعية الدموية، والتي تتأثر عادة بأمراض الكلى. من خلال تعزيز صحة هذه الأعضاء، يساعد cistanche على تحسين وظائف الكلى بشكل عام ومنع المزيد من المضاعفات.
في الختام، سيستانش هو دواء عشبي صيني تقليدي يستخدم لعدة قرون لعلاج أمراض الكلى. مكوناته النشطة لها تأثيرات مدرة للبول، ومضادة للأكسدة، ومضادة للالتهابات، ومعدلة للمناعة، وتجديدية، مما يساعد على تحسين وظائف الكلى وحماية الكلى من المزيد من الضرر. ، cistanche له آثار مفيدة على الأعضاء والأنظمة الأخرى، مما يجعله نهجا شاملا لعلاج أمراض الكلى.
