مثبطات الناقل المشترك لجلوكوز الصوديوم-2: تسليط الضوء على التأثيرات الإيجابية على النتائج السريرية بخلاف مرض السكري Ⅱ

3. إنقاص وزن الجسم

عادةً ما أبلغت الدراسات الأولى التي تختبر الجليفلوزينات من حيث الفعالية والسلامة عن أفقدان وزن الجسم[38-41]، وإن لم يكن جميعها [42]. تحفيز الجليفلوزينتحلل الدهون,أكسدة الدهون، وتكوين الكيتونمما يساعد على تقليل الدهون في الجسم [43]. قد يؤدي التغير في الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء جزئيًا إلى انخفاض وزن الجسم. وقد ثبت ذلك في الفئران [44]، ولكن ليس في البشر [45].فقدان الجلوكوزيقلل منسعرات حراريةالمتاحة للجسم. وهذا قد يؤدي إلىفرط الأكلللتعويض، كما ورد في المرجع [18]. ومع ذلك، ليست كل التجارب متوافقة مع هذا. سوادا وآخرون. لم يتم الإبلاغ عن أي فرط البلع مقارنة بالفئران غير المعالجة عندما تم تغذية الفئران على نظام غذائي غني بالدهون. في تجربتهم، كان تفسير الزيادة البطيئة في وزن الجسم هو المحور العصبي الكبدي والدماغي والدهني. انخفض Tofogliflozin كتلة الدهون في الفئران سليمة، ولكن تم تخفيف هذا التأثير عن طريق قطع المبهم الكبدي [46]. عزز تثبيط SGLT2 بواسطة كاناجليفلوزين التوليد الحراري الدهني، والتكوين الحيوي للميتوكوندريا، وتحلل الدهون عبر مسار الأدينوزين الحلقي -مستقبل الكظر 30 5 0 -أحادي الفوسفات-بروتين كيناز A [47]. علاوة على ذلك، فإن مثبطات SGLT 2 تحفز تحلل الدهون في الأنسجة الدهنية البيضاء. هذا التأثير غير مرغوب فيه للغاية لأنه قد يؤدي إلى الحماض الكيتوني السكري [48]، لكنه يمكن أن يمنع تراكم الدهون الناتج عن الأنسولين. بما أن الإرشادات الأمريكية والأوروبية توصي بعلاج السمنة لدى الأفراد المصابين بداء السكري من النوع 2 (T2D) [49]، فقد يكون خفض وزن الجسم طريقًا آخر لتحقيق نتائج أفضل لدى المرضى المعالجين.

ما هي المدة التي يستغرقها عمل CISTANCHE لمرضى أمراض الكلى؟

4. خفض ضغط الدم

تعمل مثبطات SGLT2 على خفض ضغط الدم، كما وجد في الدراسات السابقة [40،41] والبيانات المجمعة [50]، وتم تأكيده في التحليلات اللاحقة [51،52]. ومع ذلك، فإن الانخفاض الحقيقي لا يتجاوز عدة ملم زئبق مقارنة بالرعاية المعتادة. كاناجليفلوزين يسبب إدرار البول، ولكن ليس إخراج البول، لذلك لم يتم رؤية إدرار البول الأسموزي [53]. ومع ذلك، في فشل القلب الحاد، تم العثور على إدرار البول الأسموزي، ولكن لم يتم زيادة إفراز الصوديوم الجزئي [54]. تم العثور على داباجليفلوزين لتقليل حجم البلازما المقدر بحوالي 10%، مما قد يساعد في خفض ضغط الدم [55]. انخفضت أيضًا الأحجام خارج الخلية والبلازما بعد إمباغليفلوزين [56]. انخفض محتوى الصوديوم في الجلد بعد 6 أسابيع من تناول داباجليفلوزين [57]. من المحتمل أن يكون انخفاض حجم البلازما ومحتوى الجسم من الصوديوم هي الآليات الأساسية التي تؤدي إلى انخفاض ضغط الدم. في الحيوانات، يمكن أيضًا استعادة الغطس الليلي بواسطة الجليفلوزينات؛ في البشر، تم الحفاظ على النمط [58]. ويزداد هذا التأثير بالاشتراك مع مثبطات RAAS. تم العثور على فائدة أيضًا مع حاصرات بيتا أو حاصرات قنوات الكالسيوم [59] ولكن لم يتم تعزيزها بواسطة مدرات البول الثيازيدية أو فوروسيميد، ربما لأن الجليفلوزينات تؤدي إلى زيادة كبيرة في رينين البلازما والألدوستيرون [29]. ومع ذلك، لم تجد كل الدراسات علاقة مع أدوية ارتفاع ضغط الدم الأخرى [60]. قد يكون تقليل النشاط الودي الذي تحركه الكلى أحد الآليات الرئيسية التي تؤدي إلى انخفاض معدل الإصابة بقصور القلب، كما تم تلخيصه في مراجعة حديثة [61]. في رأينا،حماية الكلىلا يمكن تفسيره من خلال تأثير ضغط الدم فقط، حيث تم تخفيف التليف الكبيبي والتليف الخلالي والارتشاح الالتهابي بواسطة إمباغليفلوزين، دون أي تأثير على ضغط الدم في ارتفاع ضغط الدم المعتمد على الأنجيوتنسين-II في الجرذان [62]. بناءً على الأدلة المتاحة، توصي الإرشادات السريرية بمعالجة ارتفاع ضغط الدم والحفاظ على ضغط الدم الطبيعي لدى كل من السكان المصابين بالسكري وغير المصابين به.منع مضاعفات القلب والأوعية الدموية والكلى[63-66]. قد تكون مساهمة مثبطات SGLT2 في خفض ضغط الدم فائدة أخرى تؤدي إلى نتائج أفضل.

5. تأثيرات الأوعية الدموية والالتهابات

قد تكون نتائج القلب والأوعية الدموية، وكذلك نتائج الكلى المذكورة أعلاه، مدفوعة بالتغيرات الوعائية والالتهابية وتحت الخلوية. في الواقع، تأثر الالتهاب وتولد الأوعية الدموية وتصلب الشرايين وتصلب الشرايين بهذا الدواء.

يؤدي تنشيط عائلة NLR، والجسيم الالتهابي المحتوي على مجال البيرين 3 (NLRP3)، وإطلاق الإنترلوكين (IL) -1 اللاحق إلى تصلب الشرايين وفشل القلب [67]. تلقى المرضى الذين يعانون من T2D ومخاطر عالية للإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية مثبط SGLT2 إمباغليفلوزين أو سلفونيل يوريا لمدة 30 يومًا، مع تحليل تنشيط NLRP3 inflammasome في البلاعم. في حين أن قدرة مثبط SGLT2 على خفض الجلوكوز قابلة للمقارنة مع السلفونيل يوريا، فقد أظهر انخفاضًا أكبر في إفراز IL-1 مقارنة بالسلفونيل يوريا، مصحوبًا بزيادة هيدروكسي بويترات المصل وانخفاض الأنسولين في المصل [67].

كاناجليفلوزين يقلل من هرمون الليبتين ويزيد من الأديبونيكتين ويقلل من الالتهاب المسببة للالتهاب IL-6. كما تم العثور على بعض الزيادة في عامل نخر الورم (TNF) ألفا في هذه الدراسة؛ إلا أن سبب ذلك وأهميته غير معروفين[68].

انخفض كاناجليفلوزين تكوين الأوعية الدموية في الفئران المصابة بالسكري [69]. ومع ذلك، هذا سيف ذو حدين. قد يقلل من الإصلاح بعد نقص التروية، كما هو الحال في الدراسة المذكورة. أفادت تجربة CANVAS عن ارتفاع معدل حالات بتر الأطراف لدى البشر أيضًا، حتى لو لم يتم تأكيد ذلك في دراسات أخرى. من ناحية أخرى، قد يؤدي تثبيط تكوين الأوعية إلى تباطؤ تقدم اعتلال الشبكية السكري [70]. استخدمت الدراسة الثانية نفس النموذج من الفئران المصابة بداء السكري ولكن باستخدام دواء مختلف، وهو توفوغليفلوزين. كلا الدواءين يقللان من عامل نمو بطانة الأوعية الدموية. تشير تجربة تجريبية على البشر أيضًا إلى تأثيرات مفيدة في اعتلال الشبكية [71].

هناك مسار شائع آخر يؤدي إلى نتائج أفضل وهو تحسين وظيفة الميتوكوندريا [72،73]. تم العثور على تحسين إنتاج الطاقة والتكوين الحيوي للميتوكوندريا في الدراسات التجريبية [74].

لا توجد تجارب طويلة الأمد مع تطور تصلب الشرايين كنتيجة متاحة في البشر في الوقت الحاضر. عوامل خطر تصلب الشرايين، مثل استقلاب الجلوكوز، وتركيز حمض اليوريك، وتطبيع ضغط الدم، وخفض وزن الجسم، كلها تتأثر بالجليفلوزينات. كما تم أيضًا دراسة تغييرات ملف الدهون بمزيد من التفصيل، بالإضافة إلى معلمات تصلب الأوعية الدموية ووظيفة بطانة الأوعية الدموية. ثبت أن داباجليفلوزين يقلل من تطور تصلب الشرايين والخلل البطاني لدى الفئران المصابة بداء السكري والتي تعاني من نقص البروتين الدهني (APO-E) [75]. في نموذج مختلف، سارع إمباجليفلوزين من تراجع تصلب الشرايين [76]. تم العثور أيضًا على انخفاض محتوى الدهون الثلاثية وزيادة في نسبة الكوليسترول الحميد في الفئران التي تعاني من ارتفاع نسبة الدهون الثلاثية [77]. وجد تحليل تلوي حديث أن مثبطات SGLT2 تزيد من مستويات الكوليسترول الكلية، والبروتين الدهني عالي الكثافة (HDL) - الكوليسترول، والبروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL) - الكوليسترول. كما أدى الجليفلوزين إلى انخفاض تركيزات الدهون الثلاثية، وهو ما يتوافق مع الدراسات التي أجريت على الحيوانات [28]. زيادة الكولسترول LDL ليس تأثيرا مرغوبا فيه. ومع ذلك، فقد وجدت دراسة أجريت على داباجليفلوزين زيادة في كوليسترول LDL كبير الحجم والأقل تصلبًا للتصلب، وقمع كوليسترول LDL صغير الكثافة وتصلب الشرايين [27]، مما يشير إلى صورة أكثر ملاءمة. كما تمت دراسة معلمات الأوعية الدموية لدى البشر. تصلب الشرايين هو عامل خطر ثابت لمخاطر القلب والأوعية الدموية. في تحليل لاحق لدراسة المرحلة الثالثة باستخدام em pagliflozin، أظهر مؤشر تصلب الشرايين المتنقل اتجاهًا تنازليًا، وكان ضغط النبض والمنتج المزدوج (معدل ضربات القلب الانقباضي *) أقل بشكل ملحوظ [50]. في تحليل مجمع لخمس دراسات عشوائية مع كاناجليفلوزين، انخفض أيضًا ضغط النبض والمنتج المزدوج [78]. ومع ذلك، فإن المنتج المزدوج ليس مؤشرا مفيدا للغاية لنتائج القلب والأوعية الدموية [79]. أدى دواء داباجليفلوزين الحاد إلى انخفاض توسع الأوعية الدموية المعتمد على الشريان العضدي وسرعة موجة النبض [80]. كما تم تحسين التمدد بوساطة التدفق في دراسة أخرى [81]. قد يكون تحسين صحة الأوعية الدموية وتقليل الالتهاب فائدة أخرى لمثبطات SGLT2. ومع ذلك، لا تزال هناك حاجة إلى دراسات بشرية طويلة المدى.

6. العواقب الأيضية وتكوين الدم الأخرى

كما ذكرنا سابقًا، فإن الجليفلوزينات لها أيضًا تأثيرات كبيرة على المعلمات التي لا ترتبط بشكل مباشر بدورها الرئيسي المضاد لمرض السكر [82،83]. بعضها يمكن أن يضيف إلى التأثيرات المفيدة للجليفلوزينات. يمكن للآخرين التوسط في الأحداث السلبية المرتبطة بهذا الدواء. تزيد نسبة السكر في الدم من إفراز حمض اليوريك [84]. على الأرجح لا يتم التوسط في هذا بواسطة SGLT2 لأن SGLT2 لا ينقل الفركتوز وبيلة ​​الفركتوز لها نفس تأثير حمض اليوريك في الفئران [85]. يمكن أن يكون الناقل المتصل هو ناقل الجلوكوز من النوع 9 (GLUT9)، الذي ينقل كلاً من السداسي وحمض البوليك في الاتجاه المعاكس. إذا كان هناك وفرة من الجلوكوز في التجويف، يزداد إفراز حمض البوليك في كل من النبيب القريب والقناة الجامعة، حيث توجد أشكال إسوية مختلفة من GLUT 9 [86]. ومع ذلك، في دراسة حديثة أجريت على الفئران، كان ناقل اليورات URAT1، بدلاً من GLUT9، ضروريًا لتأثير حمض اليوريك للكاناجليفلوزين [87]. ارتبطت مستويات حمض اليوريك الأساسية بنتائج أسوأ في التحليل الفرعي لدراسة EMPA-Reg وحسّن إمباغليفلوزين هذه النتائج [88]. في البيانات المجمعة من أربع دراسات مع كاناجليفلوزين، تم العثور على انخفاض بنسبة 13٪ في تركيز حمض البوليك [25]. أكد التحليل التلوي الأخير للشبكة [26] هذه النتائج. بيلة يوريكية هي تأثير طبقي. ومع ذلك، لم يتم العثور على المركبات الفردية متساوية في هذه الدراسة. وجد تحليل ياباني لثلاث دراسات أجريت على اللوسيوجليفلوزين انخفاضًا وزيادة في حمض البوليك بعد 12 أسبوعًا، وكان هذا التأثير يعتمد على تركيز حمض البوليك الأساسي، والهيموجلوبين الغليكوزيلاتي، والترشيح الكبيبي [89]. وبالتالي، من الضروري إجراء المزيد من الأبحاث لتوضيح هذه الاختلافات.

يزيد نقص المغنيسيوم من مخاطر القلب والأوعية الدموية، وكثيرًا ما يعاني مرضى السكر من نقص مغنيزيوم الدم [90]. يزيد علاج الجليفلوزين من المغنيسيوم في البلازما [22]. في البيانات المجمعة من 10 دراسات، تم العثور على تصحيح نقص مغنيزيوم الدم بواسطة داباجليفلوزين [23].

فرط بوتاسيوم الدم شائع في المرضى الذين يعانون من انخفاض الترشيح الكبيبي ومرض السكري. الأدوية التي تمنع نظام الرينين أنجيوتنسين-الألدوستيرون تزيد من هذا الخطر بشكل كبير. من ناحية أخرى، نقص بوتاسيوم الدم هو أيضا خطر، وخاصة في مرضى قصور القلب. زيادة تدفق النيفرون البعيدة يزيد من فقدان البوتاسيوم. أظهر التحليل اللاحق لتجربة CREDENCE انخفاضًا في معدل الإصابة بفرط بوتاسيوم الدم أو بدء روابط البوتاسيوم [20]. وفقا لمراجعة أجراها فيليباتوس وآخرون، تم الإبلاغ عن زيادة طفيفة جدا في تركيز البوتاسيوم في بعض الدراسات، ولكن لم يتم العثور على تغيير كبير [21].

تعمل مثبطات SGLT2 على زيادة الهيماتوكريت، وهذا التأثير يعتمد قليلاً على الجرعة [30]. ويمكن أن يعزى جزئيا إلى انخفاض حجم البلازما، كما ذكرنا سابقا. ومع ذلك، في تحليل دراسة EMPA-REG، لوحظ أيضًا زيادة عابرة في الخلايا الشبكية، مما يشير إلى زيادة إنتاج كريات الدم الحمراء [91]. كما تم العثور على زيادة في إنتاج كريات الدم الحمراء في دراسة أخرى مع إمباجليفلوزين: كان الترانسفيرين مرتفعًا، بينما انخفض الفيريتين والحديد الكلي وتشبع الترانسفيرين. كان هناك بعض الاتجاه نحو زيادة الإريثروبويتين [92].

الأدلة على تغيرات استقلاب العظام متضاربة إلى حد ما. لم تجد بعض الدراسات الصغيرة أي تغييرات في معالم تكوين العظام أو ارتشافها [39،93]. من ناحية أخرى، في المتطوعين الأصحاء، زاد كاناجليفلوزين الفوسفات وعامل نمو الخلايا الليفية 23 (FGF-23) والباراثورمون (PTH)، وانخفض 1,25-OH فيتامين د، في دراسة متقاطعة. وقد تم إثبات نتائج مشابهة جدًا بعد العلاج بالداباغليفلوزين [22،24]. في تحليل لاحق لتجربة IMPROVE، زاد داباجليفلوزين من فوسفات المصل وPTH وFGF- 23 ويميل إلى تقليل 1,25-OH فيتامين D، دون أي ارتباط مع التغيرات في معدل الترشيح الكبيبي المقدر (eGFR) وبيلة ​​الألبومين [24].

ارتبطت بعض التغييرات في المعلمات المختبرية بنتائج أفضل وبعضها مع زيادة خطر حدوث مضاعفات، كما هو مذكور أعلاه. ومع ذلك، نظرًا لأنه قد يتم خلطها بين المرضى الأفراد، فمن الصعب التنبؤ بالنتيجة على هذا الأساس فقط.

7. حماية الكلى

وبما أن SGLT 2 موجود في الكلى، فيجب العثور على أول تأثير إيجابي للأعضاء هناك. في الواقع، تعمل آليات الدورة الدموية والكبيبات والخلالي الأنبوبي بشكل متضافر وتساهم جميعها في التأثير المفيد، والذي يظهر كتدهور أبطأ في الترشيح الكبيبي [94]، وتحسين البقاء الكلوي في الدراسات السريرية، إلى جانب انخفاض بيلة الألبومين [3، 95]. استفاد المرضى الذين لا يعانون من مرض السكري بنفس القدر، مثل المرضى الذين يعانون من انخفاض وظائف الكلى [96]. لم يتم تخفيف هذا التأثير عن طريق الترشيح الكبيبي الأساسي المنخفض بشكل ملحوظ وكانت الفوائد التي تعود على المرضى الذين يعانون من مرض الكلى المزمن من الدرجة 4 متسقة مع المرضى الآخرين في DAPA-CKD [97]. وجد تحليل لاحق لنتائج EMPA-REG انخفاضًا ثابتًا في نتائج الكلى عبر فئات مخاطر KDIGO [98].

أظهر المرضى غير المصابين بالسكري والذين يعانون من قصور القلب أيضًا نتائج كلوية أقل على مدار 16 شهرًا من العلاج [9].

الحماية الكبيبية هي الطريق الرئيسي لتحقيق نتائج أفضل. وقد سبق ذكر انخفاض ضغط الدم النظامي وانخفاض فرط الترشيح. ومع ذلك، يظهر انخفاض في معدل الترشيح الكبيبي في بداية العلاج، وهو على الأرجح غائب عند الأفراد ذوي معدل الترشيح الكبيبي الطبيعي [99] ولا يستمر. في القصور الكلوي المعتدل، كان هناك انخفاض في الترشيح الكبيبي في بداية العلاج، ولكن وجد أن هذا يمكن عكسه بعد انسحاب الدواء بعد 24 أسبوعًا من العلاج [100]. في دراسة DECLARE-TIMI، كان الانخفاض أكبر بعد عام واحد، ونفس الشيء بعد عامين، وأقل مما كان عليه في الضوابط بعد 3 أو 4 سنوات [3]، مما يدل على الحفاظ بشكل أفضل على وظائف الكلى بعد العلاج بالداباغليفلوزين. تم العثور على نتائج مماثلة مع كاناجليفلوزين في دراسة CREDENCE. تم الحفاظ على هذا التأثير في مجموعات GFR المنخفضة [101،102].

إن الانخفاض في نسبة الألبومين / الكرياتينين لدى أولئك الذين بدأوا بالبيلة الزلالية ملحوظ، وعلى عكس الانخفاض في الترشيح الكبيبي، فإنه عادة ما يكون مستدامًا [96،103]. البيلة البروتينية/البيلة الألبومينية هي علامة بديلة، وانخفاضها لا يمكن أن يحل محل النتائج الصعبة. ومع ذلك، في تجربة CREDENCE، كان الانخفاض في بيلة الألبومين الناجم عن كاناجليفلوزين مرتبطًا بشكل مستقل بانخفاض خطر الإصابة بالمرض.نتيجة الكلى الأولية، والأحداث القلبية الوعائية الكبرى، والاستشفاء بسبب قصور القلب أو الوفاة بسبب القلب والأوعية الدموية. كانت بيلة الألبومين المتبقية بعد 26 أسبوعًا عامل خطر مستقل لأحداث الكلى والقلب والأوعية الدموية [101]. في غير مرضى السكري، يتم تقليل انخفاض بيلة الألبومين مقارنة بمرضى السكري، ولكن التأثير على النتائج قابل للمقارنة [104].

يؤدي انخفاض امتصاص الصوديوم في النبيبات القريبة إلى زيادة توصيل الصوديوم إلى البقعة الكثيفة. تعمل التغذية المرتدة الأنبوبية الكبيبية بعد ذلك على زيادة قوة الأوعية الدموية الشريانية وتقليل الترشيح الكبيبي، مما يلغي الترشيح المفرط الذي يؤدي إلى بيلة الألبومين والتلف الكبيبي، والذي تم العثور عليه أيضًا في مرضى السكري من النوع 1 (T1D) [105]. ومع ذلك، في مرضى السكري من النوع 2، تم العثور على توسع الأوعية بعد الكبيبة وليس قبل الكبيبة [106].

تتم حماية الخلايا الأنبوبية أيضًا تحت تثبيط SGLT2. اقترح جيلبرت، في رسالته إلى المحرر [107]، الآلية الأساسية لذلك: إعادة امتصاص الصوديوم والجلوكوز في النبيبات القريبة يستهلك الطاقة والأكسجين. إذا تم حظر هذا النقل، فإن انخفاض عبء العمل والطلب على الأكسجين يقلل من تلف الأنابيب الخلالية. ومع ذلك، في دراسة بشرية، لم يتم العثور على اختلاف في الأوكسجين القشري أو النخاعي. انخفض امتصاص الصوديوم القريب ولكن تم استعادته بعد شهر واحد بسبب ارتفاع الرينين والألدوستيرون [29].

في التجربة، تم العثور على حماية الخلايا الرجلية من خلال استعادة الالتهام الذاتي بعد تناول دواء إمباغليفلوزين [108]. الالتهام الذاتي هو عملية إعادة تدوير خلوية تتضمن التحلل الذاتي وإعادة بناء العضيات والبروتينات التالفة. هذه العملية حيوية بالنسبة للخلايا الرجلية [109]. يقلل الداباجليفلوزين من توسع مسراق الكبيبة والتليف الأنبوبي الخلالي والكولاجين الكلوي وتراكم الفبرونكتين. كما أنه ينظم استجابة الخلايا الأنبوبية لنقص الأكسجة في مرض السكري الناجم عن الستربتوزوتوسين في الجرذان [110].

يؤدي تثبيط SGLT2 إلى تقليل أسيل الميغالين N-أسيتيل الجلوكوزامين المرتبط بـ O، مما يؤدي إلى تسريع عملية الاستيعاب. أدى هذا إلى تحسين الحمل الزائد للبروتين في الخلايا الأنبوبية القريبة، والشذوذ المورفولوجي للميتوكوندريا، والإجهاد التأكسدي الكلوي، والتليف الأنبوبي الخلالي [111]. في الأنابيب، أدى تثبيط SGLT2 إلى تقليل موت الخلايا المبرمج وترسب قطرات الدهون في الخلايا الأنبوبية [112].

هناك تأثيرات إضافية على الأنسجة والخلوية في الكلى. لي وآخرون. أظهرت انخفاض توافر الميتوكوندريا دياسيتيلاز سيرتوين 3 في خلايا الأنابيب القريبة من الفئران المصابة بالسكري [113]. يؤدي هذا إلى استقلاب الجلوكوز الشاذ وزيادة الانتقال البطاني-اللحمي في الأوعية المجاورة، مما يزيد من كمية التليف الخلالي. كان إمباغليفلوزين، ولكن ليس الأنسولين، قادرًا على استعادة هذه التغييرات، وفي الوقت نفسه، أدى إلى تحسين الضرر الكبيبي.

باختصار، يعمل علاج SGLT2 على تحسين المعلمات الوظيفية والهيكلية للكلى من خلال آليات متعددة، وهو ما تم تأكيده في كل من التجارب والبشر. تحدث التغيرات الوظيفية، وخاصة الانخفاض في فرط الترشيح والحمل الزائد للبروتين الأنبوبي، بسرعة وقد تكون السبب الكامن وراء النتائج قصيرة المدى. ونأمل أن تظهر التحسينات الهيكلية تأثيرات طويلة المدى على البشر في المستقبل.

8. حماية القلب والأوعية الدموية

قلل علاج الجليفلوزين من خطر الإصابة بقصور القلب لدى مرضى السكري، كما هو موضح في المزيد من التجارب السريرية وتأكد في التحليل التلوي [114]. المرضى الذين يعانون من قصور القلب الثابت مع انخفاض الكسر القذفي استفادوا أيضًا من العلاج، كما هو موضح في العديد من الدراسات: EMPA-HEART في مرضى السكري [115]، تعريف HF في السكان المصابين بالسكري وغير المصابين بالسكري [116]، أو DAPA-HF [4,117]. كانت النتائج متسقة في دراسة كبيرة أجريت على مرضى حقيقيين في السجلات [6]. تظهر نتائج DAPA-HF أنه يتم الحفاظ على النتائج الإيجابية في الفئات العمرية الأكبر سنا [118]. لم يقلل إمباغليفلوزين من خطر التفاقم فحسب، بل ارتبط بتحسين اللياقة القلبية التنفسية [119]. كان هناك انخفاض كبير في كتلة البطين الأيسر المرتبطة بمساحة سطح الجسم في دراسة EMPA-HEART [115]. ومع ذلك، فإن تجربة REFORM، التي شملت مرضى السكري وفشل القلب مع انخفاض الكسر القذفي (HFrEF)، لم تكن قادرة على رؤية أي إعادة تشكيل كبيرة للبطين الأيسر. ومع ذلك، فقد شملت الدراسة 56 مريضًا فقط وكان معظمهم من فئة جمعية القلب في نيويورك (NYHA) من الدرجة الأولى إلى الثانية، لذلك ربما كانت هذه دراسة ضعيفة. على العكس من ذلك، قامت دراسة ATRU-4 بتجنيد مرضى غير مصابين بالسكري مع HFrEF NYHA من الدرجة II-III. وبعد 6 أشهر من المتابعة، تمكنوا من إظهار عملية إعادة تشكيل كبيرة للقلب. كان هناك انخفاض في أحجام نهاية الانقباضي ونهاية الانبساطي، وانخفاض في المصفوفة داخل الخلايا وكمية الأنسجة الدهنية النخابية، وانخفاض تصلب الشرايين [120]. كما تم إثبات فوائد سريرية ملحوظة، فضلاً عن تحسين نوعية الحياة [121]. في دراسة أجريت على 244 مريضًا، تناولوا داباجليفلوزين لمدة 12 أسبوعًا، كان هناك انخفاض في حجم النتاج القلبي للسكتة الدماغية، وتصلب الأوعية الدموية، بالإضافة إلى متوسط ​​ضغط الدم. لم التغييرات الجهازية لا ترتبط مع التغيرات في الدورة الدموية الكلوية. [122]

ذكرت دراسات فردية عدم وجود تغيير في البروببتيد الناتريوتريك الطرفي من النوع B (NT proBNP) في المرضى الذين يعانون من قصور القلب مع انخفاض الكسر القذفي [116]. ومع ذلك، تم تحسين نقاط النهاية السريرية في قصور القلب الحاد [123]. أظهر تحليل المشاركين في برنامج CANVAS، بعد سنة واحدة و6 سنوات، انخفاضًا ثابتًا في NT-BNP لدى المرضى الذين يعانون من كاناجليفلوزين مقابل أولئك الذين لا يعانون من كاناجليفلوزين [124]. وجدت دراسة EMPEROR-REDUCED أيضًا انخفاضًا في النتائج الضارة للقلب والكلى لدى الأفراد غير المصابين بالسكري [9]. تم تحسين وظيفة الضغط الانبساطي، وليس الانقباضي، في دراسة صغيرة باستخدام إمباغليفلوزين [125]. ومع ذلك، وجدت دراسة أخرى بنفس الدواء أيضًا تحسينات في الوظيفة الانقباضية وانخفاض في كتلة البطين الأيسر لدى المرضى الذين يعانون من HFrEF بعد 6 أشهر من العلاج [126]. يقلل إمباغليفلوزين من الحجم خارج الخلية في القلب، وبالتالي يحسن حجم الأنسجة النشطة [127]. اثني عشر أسبوعًا من العلاج بالداباجليفلوزين أدى أيضًا إلى انخفاض حجم سائل الرئة [128]. ومع ذلك، لم يتحسن احتياطي تدفق عضلة القلب بعد 13 أسبوعًا من تناول إمباغليفلوزين [129].

لم يتم استكشاف الآليات الكامنة وراء هذه التأثيرات بشكل كامل. من المحتمل أن يكون انخفاض متطلبات الطاقة وتحسين التمثيل الغذائي للميتوكوندريا واستخدام أجسام الكيتون هي التفسيرات الأكثر منطقية لهذا [130,131]. كما وجد أن داباجليفلوزين وقائي في حالات الإصابة بنقص التروية وإعادة ضخ الدم في التجارب على الحيوانات [132]. Luseogliflozin يقلل من الدهون التامور وكتلة العضلات [133]. في الختام، تعمل مثبطات SGLT2 على تحسين الخصائص الوظيفية والهيكلية للقلب ومتطلبات الطاقة والاستفادة منها. وبصرف النظر عن التغييرات الهيكلية، فإن جميع التغييرات الأخرى يمكن أن تكون مفيدة على المدى القصير وقد تفسر فوائد القلب والأوعية الدموية على المدى القصير.

9. تنكس دهني الكبد

تم العثور على تحسينات في تركيز إنزيمات الكبد بشكل متكرر في الدراسات. وفقًا للتحليلات التلوية الحديثة، تقلل الجليفلوزينات من تركيزات ناقلة أمين الألانين (ALT) وغاما جلوتاميل (GGT) وتقلل من محتوى الدهون في الكبد [134]. وفي تحليل ميتا مختلف، كانت النتائج متشابهة، ولكن كان إنزيم ناقلة أمين الأسبارتات (AST) أيضًا أقل بشكل ملحوظ [135]. ربما لا يعتمد هذا التأثير على فقدان الوزن فقط [135]. وجدت دراسة صغيرة في الهند انخفاضًا في دهون الكبد في التصوير بالرنين المغناطيسي بعد 20 أسبوعًا من تناول إمباغليفلوزين [136]، وتم العثور على تأثير مماثل في السكان الأوروبيين [137]. ومع ذلك، لا توجد دراسات سريرية تشمل أنسجة الكبد؛ ولذلك، لم يتم توثيق التغيرات في بنية الكبد مباشرة.

هناك بعض الأدلة الإضافية من البيانات التجريبية. تم العثور على إمباغليفلوزين لتقليل تنكس الكبد الدهني بشكل مشابه للميتفورمين وتغيير نسخة الكبد في نموذج الفئران من T2D [138]. تم أيضًا تحسين التهاب الكبد الدهني غير الكحولي (NASH)، ولكن نسبيًا مع الميتفورمين في تجارب القوارض [139]. تم استخدام نموذج غير مصاب بالسمنة لمقدمات السكري لفئران وراثية تعاني من فرط ثلاثي جليسريد الدم والعلاج باستخدام إمباجليفلوزين في تجربة أخرى. انخفض عامل نمو الخلايا الليفية الكبدية 21 (FGF21) والفيتوين-A في الضوابط والفئران التي تعاني من ارتفاع الدهون الثلاثية بعد العلاج. كما انخفض الجليكوجين الكبدي بشكل ملحوظ [140]. نظرًا لأن مرض الكبد الدهني غير الكحولي (الذي يعد NASH هو المرحلة الأكثر شدة) هو عامل خطر لنتائج القلب والأوعية الدموية [141]، فإن تحسين وظائف الكبد وبنيته قد يؤدي إلى نتائج محسنة بعد تثبيط SGLT2.

الخدمة الداعمة لـ Wecistanche

البريد الإلكتروني:wallence.suen@wecistanche.com

واتساب/هاتف:+86 15292862950

تسوق لمزيد من تفاصيل المواصفات:

https://www.xjcistanche.com٪2FCISTANCHE-shop