المشابك العصبية المتناظرة وغير المتماثلة التي تسبب الاضطرابات التنكسية العصبية، الجزء 2

2.2. الناقلات المشتركة للكاتيونات والكلوريد

يتم دعم إشارات GABAergic الأيونية بشكل أساسي بواسطة تدرج أيون الكلوريد عبر الغشاء البلازمي [57]. في الخلايا العصبية الناضجة، يؤدي النقل المنتظم بوساطة GABAA إلى فرط الاستقطاب عن طريق السماح بدخول أيونات Cl− التي تزيد من تركيز الكلوريد داخل الخلايا ([Cl−]i) (الشكل 2) [26،57].

وقد وجدت الدراسات الحديثة أن هناك علاقة وثيقة بين تركيز الكلوريد داخل الخلايا والذاكرة. أيونات الكلوريد هي نوع من الأيونات التي توجد عادة في الكائنات الحية. يمكن أن يؤثر مستوى تركيزه داخل الخلايا على نشاط الخلايا العصبية وانتقال التشابك العصبي. ولذلك، فإن الحفاظ على تركيز كلوريد مناسب داخل الخلايا أمر ضروري للعمل الطبيعي للخلايا العصبية.

وقد يكون لهذا الاكتشاف أهمية كبيرة في فهم آلية تكوين الذاكرة وتخزينها. عند تعلم وحفظ أشياء جديدة، فإن أنماط نشاط الخلايا العصبية، وخاصة كفاءة ومرونة النقل المتشابك، سوف تتغير بشكل كبير. إذا كان تركيز الكلوريد داخل الخلايا غير مستقر، فقد يضطرب حدوث هذه التغييرات، مما يؤدي إلى مشاكل مثل ضعف الذاكرة.

ولذلك، فإن الحفاظ على تركيز مناسب من الكلوريد داخل الخلايا يمكن أن يعزز الأداء الطبيعي للخلايا العصبية ويحسن مستويات الذاكرة. أظهرت نتائج الدراسات التجريبية ذات الصلة أنه من خلال تنظيم أيونات الكلوريد، يمكن تحسين الوظيفة الإدراكية وقدرات التعلم والذاكرة بشكل فعال.

باختصار، هناك علاقة وثيقة بين تركيز الكلوريد داخل الخلايا والذاكرة. يمكن أن يؤدي الحفاظ على مستوى تركيز مناسب للكلوريد إلى تعزيز الأداء الطبيعي للخلايا العصبية وتحسين مستويات الذاكرة. ويقدم لنا هذا الاكتشاف منظورًا جديدًا لفهم آلية تكوين الذاكرة وتخزينها، كما يقدم أفكارًا جديدة للعلاج المستقبلي للأمراض العصبية مثل ضعف الذاكرة. يمكن ملاحظة أننا بحاجة إلى تحسين الذاكرة، ويمكن لسيستانش أن يحسن الذاكرة بشكل كبير لأنه يحتوي على تأثيرات مضادة للأكسدة ومضادة للالتهابات ومضادة للشيخوخة، والتي يمكن أن تساعد في تقليل الأكسدة والتفاعلات الالتهابية في الدماغ، وبالتالي حماية صحة الدماغ. الجهاز العصبي. بالإضافة إلى ذلك، يمكن لـ Cistanche أيضًا تعزيز نمو وإصلاح الخلايا العصبية، وبالتالي تعزيز اتصال الشبكات العصبية ووظيفتها. يمكن أن تساعد هذه التأثيرات في تحسين الذاكرة والقدرة على التعلم وسرعة التفكير، كما يمكن أن تمنع حدوث الخلل المعرفي والأمراض التنكسية العصبية.

انقر فوق معرفة طرق تحسين وظائف المخ

تعتمد صيانة [Cl−] I بشكل أساسي على الناقلات المشتركة للكاتيون والكلوريد، حيث Na+-K+-2Cl− الناقلات المشتركة (NKCCs) وK+-Cl− الناقلات المشتركة (KCCs) هي الأكثر أهمية في الجهاز العصبي المركزي [26،58].

الشكل الإسوي NKCC1 هو الشكل الوحيد الذي يتم التعبير عنه في الجهاز العصبي المركزي، وتتمثل وظيفته في زيادة [Cl−]i. في المقابل، فإن الشكل الإسوي KCC2 هو المسؤول الرئيسي عن تقليل [Cl−] I في الخلايا العصبية الناضجة [26،58].

لقد تم توثيقه جيدًا أنه في ظل بعض الظروف المرضية، يكون Cl؛ يمكن أن يكون غير منظم، مما يؤدي إلى تأثير إزالة الاستقطاب بوساطة مستقبلات GABAA (الشكل 2) [59] ويحفز هذا في المقام الأول التعبير العالي عن NKCCl والتعبير المنخفض عن KCC2، مما يؤدي إلى ارتفاع [Cl-]؛ مقارنة بتركيز الكلوريد (Clle) خارج الخلية [57،58،60.

السلسلة الخلوية الرئيسية المشاركة في تنظيم NKCCl وKCC2 بعد الضغط الأسموزي (منخفض [Cl-]؛) هي مسار With-No-Lysine (K) (WNK)، والذي يفسفر في النهاية كلاً من NKCC1 وKCC2 بنتائج معاكسة: يتم تنشيط NKCC1. بينما تم تثبيط KCC2 (الشكل 2) [61،62].

هناك أدلة دامغة تظهر زيادة في تعبير NKCC1 العصبي مباشرة بعد السكتة الدماغية، وهو حدث يساهم في فرط الاستثارة الخلوية وموت الخلايا [45،60،63-66]. أظهر وانغ وزملاؤه [60] أن NKCC1 يتم تنظيمه بشكل كبير في الخلايا العصبية القشرية من 3 ساعات إلى 48 ساعة بعد نقص التروية الدماغية البؤرية في نموذج الفئران.

كشف العلاج الدوائي الحاد باستخدام البوميتانيد، وهو دواء مثبط لـ NKCC1، عن تأثير وقائي للأعصاب عن طريق زيادة بقاء الخلايا العصبية في نموذج للسكتة الدماغية في المختبر [45]. يتوافق هذا مع النتائج السابقة التي أُجريت على الجسم الحي والتي أظهرت انخفاضًا في حجم الاحتشاء وكذلك في موت الخلايا النخرية الإقفارية، ولا سيما عندما تم استخدام البوميتانيد قبل الإصابة [60،63،67،68].

أظهرت دراسة حديثة أن تثبيط NKCC1 اعتبارًا من اليوم السابع بعد السكتة الدماغية قد عزز نمو المحاور العصبية من الخلايا العصبية غير المصابة، مما أدى إلى تحسن سلوكي كبير [66]. كما هو موضح سابقًا، تؤدي السكتة الدماغية إلى تحفيز مسار إشارات WNK مما يؤدي إلى تنشيط NKCC1 وتثبيطه. من KCC2 عن طريق الفسفرة (الشكل 2) [62،69].

في الواقع، أدى تنشيط مسار إشارات WNK إلى زيادة نشاط NKCC1 بشكل ملحوظ في الخلايا العصبية القشرية والجسم المميت عند 6 و24 ساعة بعد السكتة الدماغية في الفئران [65]. تشير هذه النتائج إلى أن منع تنشيط سلسلة WNK يوفر هدفًا علاجيًا جديدًا لتحسين النتيجة بعد السكتة الدماغية من خلال استهداف تنشيط NKCC1 [62،69-72].

على عكس ما شوهد بالنسبة لـ NKCC1، تم تقليل تنظيم كمية KCC2 في كل من mRNA ومستويات البروتين في كل من نماذج الفئران والفأر للسكتة الإقفارية [45،64،66،73،74]. ومن الغريب، في حين أن مستويات KCC2 في غشاء البلازما تم تخفيضها بشكل ملحوظ في 3 حالات نقص تروية الكبد [74]، هناك انخفاض تدريجي في مستويات إجمالي KCC2 نظرًا لأنه مهم في اليومين 1 و7 بعد السكتة الدماغية، ولكن ليس عند ساعتين بعد الإصابة [64].

لذلك، تم اقتراح علاقة بين التعبير المستمر عن KCC2 مع مرور الوقت ومعدل البقاء على قيد الحياة على المدى الطويل للخلايا العصبية [64]، والذي تم دعمه مؤخرًا [26،74]. في هذه الدراسة، كان لدى الخلايا العصبية الهرمية الحصينية مستويات منتظمة من KCC2 و لم يعرض إشارات الضرر عند 6 ساعات بعد السكتة الدماغية، لكنها بدأت في التدهور عندما انخفضت مستويات KCC2 عند 48 ساعة بعد السكتة الدماغية [26].

وبالمثل، أظهر الانسداد الحاد للمسارات العليا التي تثبط KCC2 زيادة في بقاء الخلايا العصبية بعد وقوع حادث إقفاري في الفئران [74]. ولذلك، يبدو أن كل هذه الأدلة تشير إلى تنظيم KCC2 كهدف علاجي للحماية من موت الخلايا الناجم عن السكتة الدماغية.

ومع ذلك، كما هو الحال مع معالجة إشارات GABA، يمثل فك التوقيت بين المرحلتين الحادة والتعافي لدى البشر تحديًا، وبالتالي العثور على النقطة الصحيحة التي يمكن عندها تغيير تعبير/نشاط KCC2 من الزيادة إلى الانخفاض لتحقيق نتائج وظيفية أخرى بعد ذلك. السكتة الدماغية الإقفارية [26]. باختصار، إن حجب NKCC1 أثناء الساعة الأولى بعد السكتة الدماغية له تأثير ملحوظ على نتائج الخلايا العصبية عن طريق تقليل الموت النخري.

وبالمثل، فإن زيادة مستويات KCC2 تظهر دورًا مفيدًا على الأقل خلال المرحلة الحادة، مما يثير سؤالًا مثيرًا للاهتمام حول ما يمكن أن يحدث إذا تم التلاعب بـ KCC2 خلال المرحلة ما بعد الحادة/المزمنة نظرًا لأن المستويات الأعلى من KCC2 من شأنها أن تحفز فرط الاستقطاب بوساطة GABA مما يؤدي إلى تيارات منشط- مثل التأثير.

3. مرض الزهايمر

يتميز مرض الزهايمر (AD) سريريًا بأنه ضعف تدريجي في الذاكرة والإعاقات المعرفية وهو اضطراب التنكس العصبي الأكثر شيوعًا لدى كبار السن في البلدان المتقدمة.

السمتان المميزتان الكلاسيكيتان لمرض الزهايمر هما لويحات الأميلويد (رواسب خارج الخلية من الببتيد الأميلويد [A ]) والتشابك الليفي العصبي (NFTs، التجمعات الخيطية داخل الخلايا من تاو) [75]، ترتبط أمراض تاو بالتنكس العصبي والإعاقات الإدراكية أكثر من أمراض اللويحة. [76].

على الرغم من أن تاو يعتبر بروتينًا مرتبطًا بالأنيبيبات الدقيقة المحورية لسنوات عديدة [77]، فقد أظهرت التطورات الحديثة أن تاو يلعب أدوارًا مهمة كبروتين متشابك، حيث أن التغييرات في بنيته أو تعبيره تؤثر على اللدونة التشابكية [78-82].

أحد أكثر الأعراض المميزة لمرض الزهايمر هو فقدان الذاكرة [83]. الحصين هو المنطقة الرئيسية المسؤولة عن تخزين وصيانة ومعالجة الذاكرة، حيث تلعب اللدونة المشبكية، سواء LTP أو LTD، دورًا أساسيًا [84]. هنا، سوف نقوم بمراجعة أحدث التطورات في دور تاو في نقاط الاشتباك العصبي غير المتماثلة في كل من الحالات الصحية والمرضية.

3.1. تاو الفسيولوجي في المشابك العصبية

على الرغم من أنه كان يُعتقد في البداية أن وجود تاو في التشعبات والمشابك العصبية يحدث فقط أثناء تطور الخلايا العصبية أو في ظل الظروف المرضية [85]، إلا أن الأدلة المتراكمة تشير إلى وجود تاو الفسيولوجي في التشعبات والمشابك العصبية [78,79,83,86,87]، بما في ذلك العقول البشرية [88].

يمكن أن يعزى موقع تاو في المجال الجسدي التغصني إلى ترجمة محلية [89] أو انتشار من المجال المحوري [90]. ومن الغريب أن هناك أيضًا انتقالًا طبيعيًا لبروتين تاو من التشعبات إلى منطقة ما بعد المشبكي من المشابك العصبية غير المتماثلة بعد LTP [91]. يمكن أيضًا نقل تاو من أطراف ما قبل التشابك العصبي إلى ما بعد التشابك العصبي أثناء نشاط الخلايا العصبية في كل من الحالات الفسيولوجية والمرضية [92-94].

كما ذكرنا سابقًا، يلعب تاو المتشابك أدوارًا مختلفة إلى جانب ديناميكيات الأنابيب الدقيقة والنقل المحوري، ويشارك في تكوين وصيانة ومرونة المشابك العصبية وكذلك في الإشارات العصبية [86،95–97]. في الواقع، تاو هو وسيط رئيسي في زيادة كثافة العمود الفقري مدفوعة بعامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ (BDNF) [95].

الأهمية الفسيولوجية ذات الصلة هي المركب الذي يتشكل مع كل من كيناز Fynand PSD-95، حيث أنه يمكن أن يتفاعل مع مستقبلات NMDA أو AMPA، ويربط تاو مع مستقبلات الجلوتاماتيرجيك [86,87,98–100]. يساهم تاو غير المفسفرة في تحفيز LTP [79،91،101]. يخضع تاو لتعديلات مختلفة بعد الترجمة (على سبيل المثال، الفسفرة أو الأسيتيل) في مواقع تنظيمية مختلفة تؤثر على وظيفة البروتين [102].

يمثل جليكوجين سينثاز كيناز-3 بيتا (GSK3 ) واحدًا من أبرز كينازات تاو، وتتأثر وظيفته بشدة بأنماط نشاط الخلايا العصبية التي تحفز في النهاية اللدونة التشابكية.

هناك مسار ثنائي الاتجاه حيث تكون هناك حاجة إلى فسفرة تاو بوساطة GSK3 الفسيولوجية لتحفيز الحصين LTD [79]، ولكن أيضًا محفزات LTD تسبب فسفرة تاو بوساطة GSK3 - بطريقة تعتمد على مستقبل NMDA [78،79،87 ].

بشكل ملموس، يمتلك تاو تأثيرًا رئيسيًا في حركة NMDA التي يتم تشغيلها لمستقبلات AMPA من المشابك العصبية عن طريق تعزيز استيعابها من خلال تفاعل GSK3 / البروتين مع مسار C kinase -1 (PICK1)، والذي يعد مفتاحًا لتحريض LTD [79،103–105].

يشير هذا إلى أن تحريض LTD فقط هو الذي يرتبط بتفسفر tau كهدف نهائي لنشاط GSK3، نظرًا لأن تجارب فقدان وظيفة تاو منعت تحريض LTD ولكن ليس LTP [78]، وتم تثبيط نشاط GSK3 أثناء تحريض LTP. [106].

3.2. تاو المسببة للأمراض في المشابك العصبية

على الرغم من أن تاو ضروري في منطقة ما بعد المشبكي، إلا أنه يعمل أيضًا كوسيط لحالات العجز التشابكي المرتبطة بمرض الزهايمر [107]. كشفت دراسة بروتينية حديثة أجريت على أنسجة ما بعد الوفاة من مرضى الزهايمر أن تاو مفرط الفسفرة يتفاعل مباشرة مع البروتينات التي تنظم اللدونة التشابكية [108]. ومع ذلك، يمكن رؤية هذه الأمراض التشابكية المرتبطة ببروتين تاو حتى قبل تكوين NFTs [109,110]، وقد تكون ناجمة عن آليات مختلفة.

يؤدي فرط فسفرة تاو إلى ظهور معظم السمات المشبكية المرضية في مرض الزهايمر عن طريق زيادة سوء موضعة تاو من الحيز المحوري إلى الحيز الجسدي التغصني، حيث يتجمع في قليلات القسيم [80,111]. في الواقع، يُظهر ADbrains انخفاضًا في مستويات بروتين فوسفاتيز 2 (PP2A)، وهو فوسفاتيز متورط في تنظيم AMPARs في الغشاء.

وبناء على ذلك، فإن العلاجات التي تزيد من مستويات PP2A تعمل على تحسين النتائج الوظيفية في النماذج الحيوانية لمرض الزهايمر [110]. تؤدي الزيادة في تاو الفائق الفسفور في التشعبات إلى تحفيز مسارات مختلفة تكمن وراء ضعف المشابك المرضية. على سبيل المثال، تم الإبلاغ عن أن هناك تشذيبًا محددًا للمشابك العصبية غير المتماثلة يتم تنفيذه بواسطة الخلايا الدبقية الصغيرة ويحدث بواسطة تاو الفائق الفسفور [80،82].

بالإضافة إلى ذلك، يشارك تاو الشاذ بشكل حاسم في دوران NMDA وAMPARs والاتجار بها فيما يتعلق بحصار LTP غير المتماثل. يتوسط تاو الحركة الجانبية لـ NMDARs من المشابك العصبية إلى المناطق خارج المشبكية [112]، وقد تم اقتراح فرط فسفرة تاو في السيرين 396 كمعزز لهذا الانتشار [79,113].

وبالمثل، فإن الأنواع الشاذة المختلفة من تاو تقلل من التجمع التشابكي لكل من مستقبلات NMDA وAMPA [101,114–117]. في الآونة الأخيرة، سمح استخدام قياس الطيف الكتلي باكتشاف انخفاضات كبيرة في AMPARs وNMDARs الموجودة في جزء PSD في نموذج فأر من AD [80]. بشكل عام، يتم اختراق تحريض LTP في نقاط الاشتباك العصبي غير المتماثلة، مما يؤدي في النهاية إلى فقدان الأشواك الجذعية [118].

دراسة جديدة من Mijalkov وآخرون. [81] كشفت أن فقدان العمود الفقري التغصني لدى الأفراد الذين يعانون من مرض الزهايمر يحدث في مواقع متجمعة وليس كخسارة عشوائية. هذه الحقيقة، بالإضافة إلى انخفاض تيارات ما بعد المشبكي المثيرة المصغرة (mEPSCs) عن طريق انخفاض ما بعد المشبكي في مجموعات AMPA [114]، تؤدي إلى انتقال متشابك غير متماثل معرض للخطر.

اللاعب الرئيسي وراء هذا النشاط المفرط LTD هو مرة أخرى GSK3، مما يؤدي إلى فسفرة شاذة لبروتين تاو في الحيز التغصني الجسدي وليس في المحور العصبي، كما كان يعتقد في البداية [87،119،120]. جاء الإنجاز الحديث والمثير للدهشة من دراسة بارك وزملاء العمل [100] حيث لقد وصفوا العلاقة بين NMDARs ومركب tau/PSD-95 وسينسيز أكسيد النيتريك العصبي الذي من خلاله يعطل تاو المفرط الفسفرة هذا الارتباط ويؤدي إلى خلل وظيفي في بطانة الأوعية الدموية.

تسلط هذه الدراسة الضوء على التعقيد الكامن وراء اعتلالات التاو، بما في ذلك مرض الزهايمر، حيث يمكن للعديد من البروتينات المشاركة في إضعاف المشابك العصبية أن تلعب أيضًا أدوارًا أخرى تكمن وراء الخلل الوظيفي في الدماغ. حاليًا، كشفت العديد من الدراسات اللاجينومية على أنسجة الإنسان أن مناطق الدماغ المختلفة المتأثرة بأمراض تاو تخضع لتغيرات أسيتيل هيستون التي تؤدي إلى خلل تنظيم النسخ [108،121،122].

بعد هذه السطور، يشير خط بحث جديد وواعد آخر إلى العلاقة بين تجمعات التويج وجزيئات الحمض النووي الريبوزي (RNA) المختلفة، لأنه يمكن العثور عليها معًا في العصارة الخلوية والنواة [123]. تركيزات كبيرة من أوليغومرات تاو لها تأثير مباشر على البقع النووية عن طريق تغيير تكوينها وتنظيمها وديناميكياتها [123]، مما يفتح نافذة جديدة لدراسة كيف يمكن لهذه التعديلات التي تحركها تاو في معالجة الحمض النووي الريبي (RNA) أن تؤثر على ديناميكيات مستقبلات الناقل العصبي [124].

هناك آلية أخرى يمكن أن تسبب اختلال تاو والتكوين اللاحق لنسخته المسببة للأمراض وهي الترسيب خارج الخلية لـ A [125]. أظهرت دراسة مذهلة أجراها فاني وزملاؤه [126] أن قليلات القسيم خارج الخلية A يمكن أن تنشط بشكل أساسي NMDARs خارج المشبكي ولكن أيضًا AMPARs بدرجة أقل.

يتم تنفيذ ذلك من خلال التفاعل مع الغشاء الدهني الذي يزعج خواصه الميكانيكية، مما يؤدي إلى تغييرات في الحساسية الميكانيكية للمستقبلات (الشكل 3) [126]. نظرًا لأنه يمكن تنشيط GSK3 كيناز بواسطة NMDARs [87]، فلن يكون غريبًا التكهن بأن تنشيط NMDARs بوساطة الحساسية الميكانيكية يمكن أن يزيد من نشاط GSK3 ويعزز فرط فسفرة تاو (الشكل 3).

يعد كيناز GSK3 أيضًا العامل الرئيسي الذي يربط A خارج الخلية مع تاو داخل الخلايا منذ تثبيط كتل GSK3 - الزيادة في تاو المفسفرة وبالتالي يمنع الخلل الناتج عن A لـ LTP [101,127]. على غرار ما هو موصوف أعلاه، تعمل المعالجات باستخدام قليلات A على توسيع الموقع التغصني/التشابكي لتاو المفسفر [91]، ولكن فقط عندما يكون تاو مفسفرًا بالفعل [128].

يمكن أيضًا أن تتورط كينازات أخرى في الوظيفة الشاذة التي يسببها A. على سبيل المثال، وو وآخرون. [129] تم الحصول على بيانات بروتينية تشير إلى أن A ينشط كيناز 5 المعتمد على السيكلين (CDK5) والذي يفسفر في النهاية مواقع تاو غير المتشابكة.

يمكن لمجموعات تاو تجنيد وإساءة تشكيل تاو الأحادي الساذج، وبالتالي فهي تفسد تاو السليم، وتنشر تلف الخلايا العصبية في عملية تسمى البذر (الشكل 3) [130]. تتمتع هذه العملية بأهمية كبيرة حيث تم اكتشافها مؤخرًا أن زرع بروتين تاو المتشابك يبدأ قبل وقت طويل من اكتشاف المرض في أدمغة الإنسان [94,131].

ومن المثير للاهتمام أن دوجاردين وآخرون. [132] وجدت مؤخرًا أن نشاط البذر العالي يرتبط بشكل مثير للقلق بمعدل تطور مرض الزهايمر السريري. علاوة على ذلك، ارتبط نشاط البذر هذا بشكل كبير بالفسفرة في عدة مواقع، كما هو موضح من خلال نتائج قياس الطيف الكتلي [132].

هناك طريقان رئيسيان يشاركان في نشر بروتين تاو التالف: (1) السفر بين الخلايا العصبية من خلال المشابك العصبية، و(2) النقل المباشر إلى الفضاء خارج الخلية عبر غشاء البلازما [94,125,133].

على غرار قليلات التاو خارج الخلية A، فإن قليلات تاو خارج الخلية تؤدي إلى البذر وتتسبب في تجميع تاو المونومري داخل الخلايا واختلال موضعها الخلفي في الحيز الجسدي التغصني [134]. من المحتمل أن تكون هذه الآلية متورطة في التثبيط العالي للـ LTP الحصين الذي شاهده Ondrejcak et al. [135].

من المبشر أن العلاج الدوائي الجديد يعزز ابتلاع أوليجومرات تاو خارج الخلية عن طريق الخلايا الدبقية الصغيرة، وبالتالي يمنع انتشار أمراض تاو داخل الخلايا العصبية [82]. يفتح هذا الإنجاز خطوطًا جديدة من البحث لمعالجة انسداد انتشار بروتين تاو الشاذ بمجرد إطلاقه في الفضاء خارج الخلية.

يمثل تنظيم أستلة تاو آلية جديدة لتعزيز التدهور المعرفي لدى مرضى الزهايمر [136]. قد تتضمن أستلة اللايسينات المختلفة آليات مرضية مميزة، مثل تراكم الأشكال السامة من تاو وتعزيز قلة تاو، والتي يمكن أن يكون لها تأثير كبير على تشفير الذاكرة المعتمدة على الحصين، من بين نتائج أخرى [119،136].

على سبيل المثال، الأسيتيل في وحدات بنائية معينة، مثل K280/K281، له نتائج مزدوجة وسلبية، وفقدان الوظيفة التنظيمية للأنيبيبات الدقيقة واكتساب تراكم تاو الشاذ [137]. يتعلق بقدرة تاو على الإطلاق خارج الخلية والانتشار اللاحق، كشفت دراسة مثيرة للاهتمام أجراها كاباليرو وزملاؤه [138] أن الأستيل يقلل من التحلل ويزيد من موقعه خارج الخلية في أدمغة AD.

4. مرض باركنسون

مرض باركنسون (PD) هو مرض تنكس عصبي مزمن يتضمن موت الخلايا العصبية الدوبامينية السوداء بسبب مجموعة من العوامل المختلفة، على سبيل المثال، البيئة المحيطة، وعلم الوراثة، والإجهاد التأكسدي، و/أو الشيخوخة [139-141].

يؤدي الاختفاء التدريجي لـ DAmodulation في العقد القاعدية (BG) إلى الأعراض الحركية المميزة لـ PD، أي تعذر الحركة، وبطء الحركة، ورعاش الراحة، والصلابة [141]. تلعب التغييرات التكيفية على مستوى التشابك العصبي بعد استنفاد DA دورًا رئيسيًا في تطور هذه الأعراض.

يتكون BG من مناطق تحت قشرية مترابطة تشارك في مجموعة كبيرة ومتنوعة من وظائف الدماغ، مثل البرمجة الحركية والتنفيذ، واختيار الإجراء، من بين أمور أخرى [142].

يشتمل BG في الثدييات على الجسم المخطط (STR)، والأجزاء الخارجية والداخلية من الكرة الشاحبة (GPe وGPi، على التوالي)، والنواة تحت المهاد (STN)، والمادة السوداء، والجزء المكتنز والجزء الشبكي (SNc وSNr، على التوالي) (الشكل 4) [142]. تعد التعصيبات الهوائية التي توفرها الخلايا العصبية SNc ضرورية للتحكم في وظائف BG، على سبيل المثال، تعديل الخصائص التشابكية (الشكل 4) [143].

لذلك، يؤدي انحطاط الخلايا العصبية DA إلى تغييرات متشابكة تكمن وراء ظهور الأعراض الحركية PD [143,144]. توجد كل من المشابك العصبية المتماثلة وغير المتماثلة على طول نوى BG المختلفة، ويتم تعديلها بواسطة أطراف DAergic.

بعد إزالة التعصيب DA، يعاني كلا المشابك العصبية من تغييرات كبيرة تكمن وراء الأعراض الحركية لـ PD. هنا، سوف نقدم التماثل المشبكي في نوى BG المختلفة وكيف يتغير بعد موت الخلايا العصبية.

For more information:1950477648nn@gmail.com