تينوفوفير ألافيناميد: تجربة أولية في مستشفى جروت شور، كيب تاون، جنوب أفريقيا
Nov 08, 2023
خلفية.لا يزال فيروس التهاب الكبد B (HBV) متوطنًا في جنوب إفريقيا (SA)، مع ارتفاع معدل انتشار الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية بشكل مصاحب.فشل كلوي مزمنفي هذه المجموعات السكانية الفرعية أيضًالديها نسبة انتشار عالية. يعد Tenofovir عنصرا هاما في الإدارة، ولكن الخطر المرتبط بالتسمم الكلوي يجعل الجرعات تحديا في المرضى الذين يعانون منضعف وظائف الكلى. تتوفر الآن تركيبة جديدة، وهي تينوفوفير ألافيناميد فومارات (TAF)، ذات سمية كلوية أكثر ملاءمة.
أهداف.لتقييم لديناالخبرة الأولية لـ TAFاستخدم في مستشفى جروت شور، كيب تاون.
انقر هنا للحصول على التركيبة العشبية للسيستانش للكلى
طُرق. قمنا بمراجعة بأثر رجعي للمرضى المصابين بعدوى فيروس التهاب الكبد B الأحادية والعدوى المشتركة بفيروس نقص المناعة البشرية-HBV الذين بدأوا العلاج بـ TAF منذ عام 2018. وسجلنا جميع البيانات الديموغرافية والمصلية والفيروسية والكيميائية الحيوية ذات الصلة من سجلات المرضى. تم توثيق الالتزام عن طريق جمع حبوب منع الحمل في الصيدلية.
نتائج.تم تضمين ما مجموعه 26 مريضًا في التقييم، متوسط (المدى الربعي (IQR)) العمر 48 (39 - 51) سنة، 73% (ن=19) ذكور، 27% (ن{{6}) }) المستضد الإلكتروني لالتهاب الكبد B إيجابي، و46% (ن=12) مصابون بفيروس نقص المناعة البشرية. كان متوسط مدة العلاج (IQR) بـ TAF 13 (9 - 15) شهرًا. كان متوسط مستوى الكرياتينين الأساسي (IQR) 180 (130 - 227) ميكرومول/لتر، مع تحسن ملحوظ في 12 شهرًا، 122 (94 - 143) ميكرومول/لتر؛ ص=0.017. مما يعكس هذا التغيير، تحسن معدل الترشيح الكبيبي المقدر بشكل ملحوظ من خط الأساس إلى الشهر 12 (42 (25 - 52) و 51 (48 - 68) مل / دقيقة / 1.73 م 2، على التوالي؛ ع =0. 023). وبالمثل، تم تطبيع مصل ألانين أمينوترانسفيراز (ALT) من خط الأساس 33 (18 - 52) إلى 18 (15 - 24) وحدة / لتر في الشهر 12 (ع =0.012). انخفض أيضًا الحمل الفيروسي للحمض النووي لـ HBV، من خط الأساس للسجل 10 4.04 (2.5 - 7.8) وحدة دولية/مل إلى متوسط قدره
الاستنتاجات.تم تحمل TAF جيدًا، مع استقرار وظائف الكلى وتحسنها بشكل ملحوظ طوال فترة متابعة لمدة 12-شهر. تم تطبيع مصل ALT، وينعكس من خلال انخفاض الحمل الفيروسي لـ HBV.فيروس نقص المناعة البشرية الفيروسيبقي الحمل غير قابل للاكتشاف في 6 و 12 شهرًا.
لا يزال فيروس التهاب الكبد B (HBV) متوطنًا في جنوب أفريقيا (SA).[1] يتراوح معدل الانتشار المصلي للمستضد السطحي لالتهاب الكبد B (HBsAg) من 0.5% إلى 8%، مع ملاحظة الإصابة المصاحبة لفيروس التهاب الكبد B في 0.4 - 9.4% من المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية. [2-4] الإصابة بفيروس التهاب الكبد الوبائي المزمن ترفع مستوىخطر تليف الكبد، التعويض وسرطانة الخلايا الكبدية(HCC)، حتى في حالة عدم وجود تليف الكبد.[5] تم تحقيق تقدم علاجي كبير خلال العقدين الماضيين. في حين أن العلاج الوظيفي لفيروس التهاب الكبد B، والذي يتميز بفقدان HBsAg، يعد حاليًا هدفًا مستهدفًا، فإن معظم الأفراد المصابين بفيروس التهاب الكبد B يحتاجون إلى نظام علاج تناظري للنواة القمعية مدى الحياة. تعتبر النتائج السريرية مع العلاج طويل الأمد جيدة جدًا، مما يؤدي إلى انخفاض كبير في تطور مرض الكبد المزمن، واستقرار وحتى تراجع التليف، وانخفاض خطر الإصابة بسرطان الكبد.[6]
تمت الموافقة على العديد من الأدوية لعلاج فيروس التهاب الكبد B على مدار العشرين عامًا الماضية، بما في ذلك لاميفودين وإنتيكافير وتينوفوفير. يتكون تينوفوفير على شكل تينوفوفير ديسوبروكسيل فومارات (TDF) في قرص 300 ملغ، وهو نظير أولي للنواة (t) يستخدم لإدارة فيروس التهاب الكبد B المزمن. كما أنه نشط ضد فيروس نقص المناعة البشرية باعتباره مثبطًا لإنزيم النسخ العكسي للنيوكليوزيد وهو مكون رئيسي في أنظمة العلاج المضاد للفيروسات القهقرية (ART).[8] يتم تعويض القيمة العلاجية لـ TDF من خلال خطر تسمم العظام والكلى. يرتبط مرض الكلى المزمن (CKD) بكل من الإصابة بفيروس التهاب الكبد الوبائي المزمن وفيروس نقص المناعة البشرية. [9] تم الإبلاغ عن انتشار مرض الكلى المزمن في فيروس نقص المناعة البشرية بنسبة 6.4% في التحليل التلوي، اعتمادًا على الطرق المستخدمة لتقييم وظائف الكلى. [10] في المرضى المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية، يمكن تعديل نظام العلاج المضاد للفيروسات القهقرية لتقليل تصفية الكرياتينين. يمكن تعديل جرعات لاميفودين عن طريق الكلى واستبدال أباكافير بـ TDF. ومع ذلك، في المرضى الذين يعانون من عدوى فيروس التهاب الكبد B الأحادية أو العدوى المصاحبة لفيروس نقص المناعة البشرية، تكون الخيارات محدودة. يمكن أن تتطور مقاومة اللاميفودين بسرعة كبيرة لدى المصابين بالعدوى المصاحبة، مع حدوث اختراق فيروسي لفيروس التهاب الكبد B، وارتفاع الأحمال الفيروسية وخطر اشتعال فيروس التهاب الكبد B وتعويضه. بالنسبة لأولئك الذين يفشلون في تناول عقار اللاميفودين، فإن وصفة TDF ضرورية لأنها مثبط النوكليوسيد العكسي الوحيد النشط بشكل كامل ضد مقاومة اللاميفودين. في المرضى المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية وفيروس التهاب الكبد الوبائي (BV)، يجب أن يشتمل العلاج المضاد للفيروسات القهقرية على عقارين فعالين ضد فيروس التهاب الكبد الوبائي (BV)، لذلك يتم دمج TDF مع إما لاميفودين أو إمتريسيتابين. علاج الخط الأول للعدوى الأحادية بفيروس التهاب الكبد B هو إما TDF أو entecavir. لذلك فإن خيارات الإدارة محدودة في المرضى الذين يعانون من مرض الكلى المزمن أو أولئك الذين يصابون بإصابة في الكلى عند العلاج المعتمد على TDF. يعد Entecavir خيارًا بديلاً في الخط الأول يمكن ضبط الجرعة عليه ليناسب وظائف الكلى، لكن تكلفته باهظة، حيث لا تتوفر أدوية جنيسة حاليًا في جنوب أفريقيا.
Tenofovir alafenamide fumarate (TAF) هو دواء أولي معتمد من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لـ TDF وهو جيد التحمل وفعال بنفس القدر، مع ثبات فائق في البلازما. [11] على هذا النحو، فإن توصيل المستقلب النشط، تينوفوفير ثنائي فوسفات، إلى خلايا الكبد يكون أكثر كفاءة بشكل ملحوظ، مما يسهل جرعة يومية أقل (25 مجم) من TAF اللازمة لتحقيق تركيز علاجي. ومن الأهمية بمكان أن انخفاض التعرض الجهازي يتجنب سمية الكلى والعظام المحتملة التي لوحظت مع الجرعات اليومية من TDF 300 ملغ. [12] تم تسجيل TAF للاستخدام في المرضى الذين لديهم معدل ترشيح كبيبى أكبر من أو يساوي 15 مل / دقيقة. توصي التوجيهات العالمية لفيروس التهاب الكبد B الآن بـ TAF على TDF في مرضى التهاب الكبد B المزمن المصابين أو المعرضين لخطر الإصابة بأمراض الكلى أو العظام. [13، 14] تمت الموافقة الآن على TAF (Vemlidy؛ Gilead Sciences) من قبل هيئة تنظيم المنتجات الصحية في جنوب إفريقيا (SAHPRA). ولكن لم يتم تسويقه بعد.[15] حتى الآن لا يزال غير متاح، ولكن تم الحصول على TAF عام، كتدبير مؤقت، من الهند عبر عملية SAHPRA القسم 21.
أهداف
البيانات المحلية التي تقيم TAF في المرضى الذين يعانون من مرض الكلى المزمن غير متوفرة بعد. مع التوفر المحدود لـ TAF، اخترنا مراجعة تجربتنا الأولية في استخدامه.
طُرق
تم استخدام TAF عام (Tafnat؛ Natco Pharma، الهند)، المتوفر في مستشفى Groote Schuur (GSH) في كيب تاون منذ عام 2018 عبر عملية شهادة SAHPRA القسم 21، بجرعة 25 ملغم / يوم كبديل لـ TDF في فيروس التهاب الكبد B الأحادي – المرضى المصابون أو المصابون بفيروس نقص المناعة البشرية (HBV-HIV) والذين يعانون من اختلال وظائف الكلى. كانت معايير الاستخدام للمرضى الذين يعانون من اختلال في الكلى (معدل الترشيح الكبيبي المقدر (eGFR)<50 mL/min), ineligible for either commencing or resuming TDF, or those with kidney impairment failing lamivudine for their HBV management either alone or as part of ART. For HBV mono-infected patients, TAF was used as monotherapy or added to lamivudine. For those who were HIV-HBV co-infected, TAF was added to kidney function-adjusted lamivudine plus either a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, a protease inhibitor or dolutegravir as per standard ART guidelines in SA.
قمنا بمراجعة بأثر رجعي سجلات المرضى الذين بدأوا TAF. تم التقاط البيانات الديموغرافية والكيميائية الحيوية والمصلية والفيروسية (مستضد التهاب الكبد B e (HBeAg) والحمل الفيروسي لـ HBV (Xpert HBV Viral Load؛ Cepheid)) عند خط الأساس وفي 3 و6 و12 شهرًا، حيثما كان ذلك متاحًا، بعد بدء TAF. المستوى الأدنى للقياس الكمي (LLoQ) لمنصة HBV DNA، منصة Cobas Amplicor (Roche AG، سويسرا)، هو<20 IU/mL. To maintain uniformity, the eGFR was recorded for all participants using the laboratory-generated eGFR of the Modification of Diet in Renal Disease equation. Pill collection records from the GSH pharmacy were also used to qualify patients for analysis based on their adherence to therapy, and similarly to exclude non-adherent patients from the analysis. Ethics approval was granted by the University of Cape Town Human Research Ethics Committee (ref. no. HREC 141/2021).
تحليل احصائي
بالنسبة للمتغيرات المستمرة، يتم التعبير عن جميع القيم كوسيلة ذات انحرافات معيارية أو متوسطات ونطاقات ربعية (IQRs) للبيانات البارامترية وغير البارامترية، على التوالي. يتم تلخيص البيانات الأساسية وبيانات العلاج باستخدام الخصائص الوصفية القياسية. حيثما كان ذلك مناسبا، تم تقييم الاختلافات بين المعلمات النوعية باستخدام اختبار رتبة ويلكوكسون. تم إجراء التحليل الإحصائي باستخدام Medcalc v19.5.3 (برنامج MedCalc، بلجيكا).
نتائج
تم تفصيل الخصائص الأساسية لـ 26 مريضًا (متوسط العمر 48 عامًا) الذين تم تضمينهم في المراجعة في الجدول 1. وكان معظمهم (73٪؛ ن =19) من الذكور. ما يقرب من الثلث (27٪) كانوا إيجابيين لـ HBeAg. أقل بقليل من النصف (46%; n=12) كانوا مصابين بفيروس نقص المناعة البشرية، مع متوسط عدد CD4 قبل TAF يبلغ 286 خلية/ميكرولتر. من بين 12 مريضاً مصابين بفيروس نقص المناعة البشرية، تم تحويل 7 (58%) إلى TAF من أنظمة العلاج المضاد للفيروسات القهقرية الموجودة لديهم مع أحمال فيروسية لفيروس نقص المناعة البشرية أقل من مستوى الكشف في وقت التبديل. ثلاثة وسبعون بالمائة (ن=19) كانوا يتعاطون أيضًا عقار لاميفودين بشكل متزامن - 53% (ن=10/19) كانوا مصابين بفيروس نقص المناعة البشرية، والنسبة الأخرى 47% (ن=9/19) ) كانوا مصابين بفيروس التهاب الكبد B الأحادي وفشلوا في العلاج الأحادي باللاميفودين لعلاج فيروس التهاب الكبد الوبائي المزمن. وكان متوسط مدة العلاج مع TAF للفوج 13 شهرا.
يوضح الجدول 2 أن متوسط مستوى الكرياتينين الأساسي (IQR) كان 180 (130 - 227) ميكرومول/لتر عندما بدأ المرضى أو تم تحويلهم إلى TAF. في 12 شهرًا من المتابعة، تحسن الكرياتينين بشكل ملحوظ على TAF (p=0.017). وبالمثل، تحسن معدل الترشيح الكبيبي (eGFR) بشكل ملحوظ في أول 12 شهرًا من المتابعة (ص=0.023). تحسنت مستويات مصل ALT (p=0.012) وaspartate aminotransferase (p=0.002) بشكل ملحوظ على TAF. وقد توازي هذه التغييرات انخفاض في الحمل الفيروسي للحمض النووي لـ HBV، مع انخفاض متوسط الحمل الفيروسي لـ HBV عند 6 و12 شهرًا إلى مستويات منخفضة (الجدول 3). وبعد 6 أشهر، كان لدى 58% من المرضى حمل فيروسي لفيروس التهاب الكبد B أقل من الحد الأدنى المسموح به؛ وبعد 12 شهرًا، كان 72% أقل من الحد الأدنى لكمية الإنتاج (الشكل 1). كان متوسط الحمل الفيروسي (IQR) لفيروس التهاب الكبد B لأولئك الذين لديهم DNA HBV القابل للاكتشاف وأكبر من LLoQ عند 6 و 12 شهرًا 1 088 (270 - 1 × 104 ) IU / mL و 126 (49 - 1 027 ) وحدة دولية/مل، على التوالي. كانت جميع الأحمال الفيروسية لفيروس نقص المناعة البشرية أقل من LLoQ عند 6 و12 شهرًا (البيانات غير معروضة).
في مراجعة سجلات المرضى بأثر رجعي، بعد 12 شهرًا من المتابعة، لوحظت 3 وفيات - مريضان مصابان بعدوى مصاحبة لفيروس نقص المناعة البشرية وفيروس التهاب الكبد الوبائي (وفاة واحدة بسبب فيروس نقص المناعة البشرية المتقدم والعدوى الفطرية والإنتان المعقد بسبب مرض الكلى الحاد المزمن، والثانية من سرطان الغدد الليمفاوية في الخلايا البائية عالية الجودة)، ومريض واحد مصاب بتليف الكبد الكبدي الوبائي (HBV) المعقد بسبب متلازمة الكبد الرئوية. ولوحظ أن مريضًا واحدًا خضع للتصفية المصلية لـ HBsAg بعد 24 شهرًا من بدء TAF.
مناقشة
تقديم البيانات الأولى من SA لتجربتنا مع مجموعة صغيرة من المرضى الذين تمت إدارتهم باستخدام TAF كجزء من نظام علاج العدوى المشتركة لالتهاب الكبد B أو HBV/HIV. كان جميع هؤلاء المرضى يعانون من ضعف وظائف الكلى، مما يستلزم النظر في نظام لا يعتمد على TDF. المرضى المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية موجودونخطر سمية الكلى المرتبطة بـ TDFبالإضافة إلى الاعتلال الكلوي المرتبط بفيروس نقص المناعة البشرية وغير المرتبط بفيروس نقص المناعة البشرية.[16،17] لا يتم مواجهة التسمم الكلوي بـ TDF بشكل متكرر في جنوب أفريقيا.[18] توجد إرشادات لجرعات TDF في القصور الكلوي وتستند إلىتنقية الدم من الكرياتنين[19] ومع ذلك، ونظرًا للقيود على الموارد، فإننا نواجه التحدي المتمثل في أن المرضى الذين يعانون من مرض الكلى المزمن قد لا يحصلون بالضرورة على العلاج ببدائل الكلى في حالة تطور مرض الكلى لديهم. وبالمثل، فإن العلاج الأحادي باللاميفودين على المدى الطويل ليس مثاليًا في العدوى الأحادية لفيروس التهاب الكبد B ولا ينصح به في العدوى المشتركة بفيروس نقص المناعة البشرية وفيروس التهاب الكبد الوبائي.
لقد كان تطوير TAF تقدميًا، مما يسمح بخيار علاجي يتجنب مخاطر سمية الكلى المحتملة. لقد أثبتنا أن وظائف الكلى في مجموعتنا لم تتقدم أو تسوء، بل على العكس من ذلك، فقد تحسنت بشكل ملحوظ. هذه النتيجة مشجعة وقد تعكس المرضى الذين كانوا يتناولون TDF مع سمية كلوية محتملة ولكنهم تحولوا إلى TAF مع ما يترتب على ذلك من تحسن في وظائف الكلى. ويشير إلى أن المرضى يتحملون TAF جيدًا على الرغم من بدء العلاج عند خط الأساس لمرض الكلى المزمن المتقدم.
ومن غير المستغرب أن تنخفض الأحمال الفيروسية لفيروس التهاب الكبد B عند العلاج، حيث كان معظم المرضى أقل من LLoQ عند 6 و 12 شهرًا. إن المعدل الأبطأ لانخفاض الحمل الفيروسي لفيروس التهاب الكبد B لدى المرضى الذين يتناولون تينوفوفير معروف جيدًا. ونظرًا للحاجز العالي أمام مقاومة تينوفوفير، فإن هذا لحسن الحظ لا يؤثر على إمكانية تطور المقاومة.[20] المصل ALT، كبديل لالتهاب الكبد النخري، تحسن بشكل ملحوظ في TAF. وبالمثل، يعكس هذا الانخفاض في الحمل الفيروسي لفيروس التهاب الكبد الوبائي. إحدى الميزات التي تمت ملاحظتها مع TAF في الدراسات السابقة هي التطبيع السريع لـ ALT في المصل مقارنةً بـ TDF. [21] على الرغم من أننا لم نقارن مجموعتنا مع TDF، فقد لاحظنا تطبيعًا كبيرًا لـ ALT في المصل خلال فترة المتابعة التي تبلغ 12- شهرًا. لم نلاحظ أي فقدان لـ HBsAg، والذي تم الإبلاغ عنه في حوالي 1% من المرضى الذين يخضعون لـ TAF.[22]
قيود الدراسة
دراستنا كانت لها حدود. لقد كانت مراجعة بأثر رجعي على عينة صغيرة الحجم، وحدث توقف TAF الوحيد في 3 مرضى بعد 12 شهرًا ماتوا. كما أننا لم نقم بتقييم صحة العظام من حيث كثافة المعادن في العظام؛ كان متوسط فترة المتابعة التي تبلغ 13- شهرًا في هذه المجموعة أقصر من أن يوفر تقييمًا شاملاً مقارنةً بتجارب TAF الأكبر حجمًا ومتعددة المراكز والتي استخدمت نقاط نهاية شهر 12-.[23,24] بالإضافة إلى ذلك، نظرًا لمدى مرض الكلى المزمن لدى مرضانا، ربما يكون الحثل العظمي الكلوي قد جعل من الصعب تقييم فوائد TAF نظرًا لضعف صحة العظام الأساسية.
الاستنتاجات
يوفر TAF تقدمًا في إدارة التهاب الكبد B وفيروس نقص المناعة البشرية، مع أو بدون عدوى مصاحبة، لا سيما في المرضى الذين يعانون من مرض الكلى المزمن. في تجربتنا الأولية، وإن كان ذلك في مجموعة صغيرة من المرضى، أظهرنا استقرارًا وتحسنًا في وظائف الكلى لدى أولئك الذين يخضعون لـ TAF. وبالمثل، كانت الاستجابة العلاجية لالتهاب الكبد B وفيروس نقص المناعة البشرية ممتازة. يمثل TAF تقدمًا علاجيًا كبيرًا في مجموعة فرعية من المرضى الذين يصعب إدارتهم.
تصريح. لا أحد.
شكر وتقدير. نشكر لجنة الأدوية والعلاجات لدعم حصولنا على TAF للمرضى المؤهلين للعلاج.
الكاتب الاشتراكات. تصور MS الدراسة. قام AG وSP بجمع كافة البيانات ذات الصلة وقاموا بصياغة المخطوطة مع MS. ساهم جميع المؤلفين في مواصلة تطوير وتحرير المخطوطة النهائية.
التمويل. لا أحد.
تضارب المصالح. لا أحد.
1. كيو إم سي. عدوى فيروس التهاب الكبد B: عبء المرض في جنوب أفريقيا. جنوب عفر J Epidemiol إنفيكت 200؛23(1):4-8. https://doi.org/10.1080/10158782.2008.11441293
2. فيرنهابر سي، رينيكي أ، شولز د، وآخرون. انتشار العدوى المشتركة بالتهاب الكبد B في عيادة فيروس نقص المناعة البشرية الحكومية الحضرية في جنوب إفريقيا. S Afr Med J 200;98(7):541-544.
3. سامسوندر إن، نجكابو إس، لويس إل، وآخرون. الانتشار المصلي لفيروس التهاب الكبد B: نتائج مسح أسري قائم على السكان في كوازولو ناتال، جنوب أفريقيا. إنت J إنفيكت ديس 2019;85:150-157. https://doi. org/10.1016/j.ijid.2019.06.005
4. برابديال-سينغ إن، ماكاثيني إل، سميت إس بي، وآخرون. الانتشار المصلي لالتهاب الكبد B بين الأطفال دون سن 15 عامًا في جنوب إفريقيا باستخدام عينات متبقية من مراقبة الطفح الجلدي الحموي المجتمعي. بلوس وان 201؛14(5):e0217415. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0217415
5. مكماهون بي جيه. التاريخ الطبيعي للإصابة بفيروس التهاب الكبد الوبائي المزمن. أمراض الكبد 2009;49(5 ملحق):S45-S55. https://doi.org/10.1002/hep.22898
6. سوك فونغ لوك أ. علاج التهاب الكبد الوبائي ب: ما نعرفه الآن وما الذي لا يزال يتعين بحثه. هيباتول كومون 2019;3(1):8-19. https://doi.org/10.1002/hep4.1281
7. مارسيلين بي، وونغ دي، سيفرت دبليو، وآخرون. فعالية وسلامة علاج تينوفوفير ديسوبروكسيل فومارات لمدة عشر سنوات لعلاج عدوى فيروس التهاب الكبد B المزمن. ليفر إنت 2019;39(10):1868-1875. https://doi. org/10.1111/liv.14155
8. نيلسون إم آر، كاتلاما سي، مونتانير جي إس، وآخرون. سلامة تينوفوفير ديسوبروكسيل فومارات لعلاج الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية لدى البالغين: السنوات الأربع الأولى. الإيدز 2007;21(10):1273-1281. https://doi. org/10.1097/qad.0b013e3280b07b33
9. دو واي، تشانغ إس، هو إم، وآخرون. العلاقة بين عدوى فيروس التهاب الكبد B وأمراض الكلى المزمنة: دراسة مقطعية من 3 ملايين نسمة تتراوح أعمارهم بين 20 إلى 49 عامًا في ريف الصين. الطب (بالتيمور) 201؛98(5):e14262. https://doi.org/10.1097/md.0000000000014262
10. إيكريكبو يو إي، كينجني أب، بيلو إيه كيه، وآخرون. مرض الكلى المزمن في السكان البالغين المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية على مستوى العالم: مراجعة منهجية وتحليل تلوي. بلوس وان 2018;13(4):e0195443. https://doi. org/10.1371/journal.pone.0195443
الخدمة الداعمة لشركة Wecistanche - أكبر مصدر للسيستانش في الصين:
البريد الإلكتروني:wallence.suen@wecistanche.com
واتساب/هاتف:+86 15292862950
تسوق لمزيد من تفاصيل المواصفات:
https٪3a٪2f٪2fwww.xjcistanche.com٪2fcistanche-shop
