نظام الجليوكسالاز في الأمراض المرتبطة بالعمر: التدخل الغذائي كاستراتيجية لمكافحة الشيخوخة ، الجزء 2

الرجاء التواصلoscar.xiao@wecistanche.comللمزيد من المعلومات

3. بيولوجيا نظام الجليوكسالاز في الشيخوخة والأمراض المرتبطة بالعمر

3.1. مشاركة نظام الجليوكسالاز في الشيخوخة والأمراض المرتبطة بالعمر

تتميز عملية الشيخوخة بضعف تدريجي في الخصائص الوظيفية للخلايا والأنسجة والأعضاء بأكملها. قد يبدأ هذا بتلف العمليات الخلوية ، مثل وظيفة الميتوكوندريا ، والبروتينات ، وأنظمة إزالة السموم. من بين الإهانات أو الضغوط المرتبطة بهذه الحلول الوسط ، الانخفاض المرتبط بالعمر في نشاط GLO1 ، والعوامل العمرية المشتقة من MG ، وخلل الأنسجة المرتبط بالعمر [109]. على سبيل المثال ، Morcos et al. وجد انخفاضًا واسعًا في تعبير GLO1 ونشاطه في Caenorhabditis elegans مع تقدم العمر وأن الإفراط في التعبير عن Glo1 زاد متوسط ​​وأقصى عمر [110]. بالإضافة إلى ذلك ، أدى فقدان Glo1 إلى تقليل العمر الافتراضي وأظهر أن الانخفاض في نشاط GLO1 يزيد من إنتاج الميتوكوندريا ROS ، مما يؤدي في النهاية إلى تقليل العمر الافتراضي. شارما لوثرا وآخرون. أظهر نشاط GLO1 متناقصًا في كبد الفأر والطحال خلال فترة الحياة. ومع ذلك ، زاد نشاط GLO1 في الكلى في 24 شهرًا [111]. يتناقص نشاط GLO1 في أنسجة كبد الفئران مع تقدم العمر ، وكذلك نقص الأكسجة في الفئران الصغيرة [112]. انخفض نشاط GLO1 أيضًا أثناء الشيخوخة بحوالي 50 بالمائة في أنسجة الكبد 80- من الفئران البرية من النوع البري عمرها أسبوع ، مقارنةً بـ 10- فئران من النوع البري عمرها أسبوع [79]. كان هذا الانخفاض في GLO1 أكثر وضوحًا في الكبد. كما لوحظ في الفئران المصابة بداء السكري [79]. ومن المثير للاهتمام ، أن الانخفاض الملحوظ في نشاط GLO1 كان مرتبطًا بفقدان فسفرة GLO1 عند الشيخوخة. لم يتم فحص فسفرة GLO1 في الأنسجة الأخرى. يبقى أن يتم توضيح ما إذا كانت الاختلافات المعتمدة على الأنسجة في نسبة هذا التعديل اللاحق للنسخ يمكن أن تكون وراء الاختلافات في نشاط GLO1.

الرجاء الضغط هنا لمعرفة المزيد

في البشر ، حققت العديد من الدراسات في تأثير الشيخوخة على GLO1. وجدت هذه الدراسات انخفاضًا في نشاط GLO1 في أنسجة متعددة ، مثل أنسجة الشرايين والعدسات والدماغ وخلايا الدم الحمراء مع تقدم العمر [113-119]. ومع ذلك ، لم يتم نشر التحليل المنهجي لتوضيح التغييرات في الجسم الحي في نشاط GLO1 المرتبط بالعمر حتى الآن. السمنة هي عامل خطر للأمراض المزمنة أثناء الشيخوخة وهناك أدلة متزايدة تدعم وجود صلة جينية بين الجلولول والسمنة [20،120،121]. ربط تحليل تلوي لمواقع السمات الكمية في الفئران Glo1 بالأنماط الظاهرية المرتبطة بالسمنة [122]. في البشر ، ارتبط GLO1 بمحيط العضد وسماكة الجلد فوق الحرقفي ، واستخدمت القياسات البشرية كعلامات لارتفاع ضغط الدم [123]. في الفئران التي تعاني من نقص الليبتين في السمنة والسمنة ، وهي نموذج للسمنة المفرطة في الفئران ، انخفض بروتين GLO1 في الكبد [124]. بالإضافة إلى ذلك ، لوحظ زيادة الوزن في الفئران التي تفتقر إلى Glo التي تتغذى على أنظمة غذائية غنية بالدهون وتقلل من زيادة الوزن والسمنة في Glo1 التي تفرط في التعبير عن الفئران المعدلة وراثيًا مع اتباع نظام غذائي غني بالدهون [125126] ، مما يدعم الدور الوظيفي لـ GLO1 وإجهاد ديكاربونيل في السمنة . إجمالاً ، تشير هذه الأدلة إلى أن تقليل تنظيم GLO1 قد يؤدي إلى خلل وظيفي في الخلايا والأنسجة بسبب إجهاد ثنائي الكربونيل ، وهو محرك محتمل للسمنة [20،121].

بالنظر إلى أن مستوى AGEs يعتمد على تركيز الجلوكوز في الدم ، فقد تم أيضًا فحص تعبير GLO1 ونشاطه فيما يتعلق بمرض السكري. أظهرت بعض الدراسات أن الإفراط في التعبير عن الوهج في الجرذان والفئران المعدلة وراثيًا يمكن أن يؤخر تطور مضاعفات الأوعية الدموية الدقيقة في مرض السكري ، مثل اعتلال الكلية واعتلال الشبكية والاعتلال العصبي [104،108،127]. أظهرت الدراسات في المختبر أن انخفاض نشاط GLO1 تسبب في تراكم MG في الخلايا البطانية تحت علاج ارتفاع الجلوكوز [61128129]. في المقابل ، أدى الإفراط في التعبير عن GLO1 في هذه الخلايا أثناء إجهاد السكر في المختبر إلى تأخير تكوين AGEs [61]. بالإضافة إلى ذلك ، أظهر التحليل في المختبر أن الإفراط في التعبير GLO1 يقلل من مضاعفات الأوعية الدموية في ظل ظروف ارتفاع السكر في الدم [107]. أظهرت العديد من الدراسات في كل من نماذج مرضى السكر في الفئران والجرذان أن بروتين GLO1 أو نشاطه قد انخفض في الأنسجة المختلفة ، بما في ذلك أنسجة الكلى والعصب الوركي والكبد والأنسجة خارج الكلى [15-17 ، 107،130]. ​​من ناحية أخرى ، الأحمر كان لخلايا الدم لدى الفئران المصابة بداء السكري نشاط GLO1 أعلى من الفئران غير المصابة بالسكري [131]. فيما يتعلق بالدراسات البشرية ، زاد نشاط GLO1 في خلايا الدم الحمراء لدى مرضى السكري مقارنة بالأشخاص الأصحاء [116]. بالإضافة إلى ذلك ، كان لدى المرضى الذين يعانون من مرض السكري ومضاعفات الأوعية الدموية الدقيقة نشاط أعلى بشكل ملحوظ من GLO1 في خلايا الدم الحمراء مقارنة بالمرضى الذين ليس لديهم مضاعفات ، مما يشير إلى استجابة تعويضية محتملة لارتفاع ضغط ديكاربونيل [116]. تتوافق هذه النتائج معًا مع ارتفاع الجلوكوز ، مما يؤدي إلى تأثير هرموني [80].

يمكن لمكافحة الشيخوخة

تشير جميع الدراسات الوبائية المنشورة إلى أن الأشخاص الذين يستهلكون أنظمة غذائية ذات مؤشر نسبة السكر في الدم أقل يتمتعون بالحماية من AMD ، وحتى ضد تطور AMD [132،133]. تمشيا مع هذه البيانات ، كلما زاد عدد المشتركين في منطقة البحر الأبيض المتوسط ​​، انخفض النظام الغذائي لمؤشر نسبة السكر في الدم ، وكانت الحماية أفضل ضد AMD المبكر أو المتأخر [134]. كما لوحظ العكس. تشير هذه البيانات إلى وجود ارتباطات بين قدرتنا على معالجة الجلوكوز ومخاطر AMD. يقترحون أيضًا أن الحماية ضد الجلوكوز الزائد أو مستقلبات الجلوكوز ، بواسطة GLO1 ستكون مفيدة. هناك أدبيات محدودة تتعلق بدور نظام الجليوكسالاز في أمراض العيون. ومع ذلك ، تشير الأدلة المتزايدة إلى وجود صلة بين ضعف نظام الجليوكسالاز وتطور DR. يتم تقليل تعبيرات GLO1 و GLO2 في المرضى الذين يعانون من DR ، مما يشير إلى أن الخلل الوظيفي في نظام إزالة السموم هذا يمكن أن يكون وراء تطور اعتلال الشبكية لدى البشر [135،136]. ومن المثير للاهتمام أن تعدد الأشكال الذي يعطل نشاط محفز GLO1 قد ارتبط باعتلال الشبكية لدى مرضى السكري [137]. تم زيادة نشاط GLO1 في مستخلصات شبكية من نموذج فأر محمي من الانحدار الوعائي الناجم عن ارتفاع السكر في الدم (سمة مميزة لـ DR) بفقدان قنوات TRPC (مستقبلات عابرة - Canonical) [138]. وبشكل أكثر مباشرة ، فإن نموذج الفئران المعدلة وراثيًا الذي يفرط في التعبير عن GLO1 يثبط تكوين عمر الشبكية ويمنع آفات DR [108]. بشكل عام ، نتوقع أن تعزيز نشاط GLO1 يمكن أن يقلل من الشيخوخة في الشبكية في سياق مرض السكري ويمنع الأمراض المرتبطة بالشيخوخة العمرية [30].

There is robust literature indicating that consuming lower glycemic index diets limits the risk for cardiovascular diseases(CVD)[132]. Consistent with these findings, a large cohort study investigating genome-wide gene expression associations found a link between decreased GLO1 and CVD[139]. In hemodialysis patients, the GLO1 419A>ارتبط تعدد الأشكال C مع زيادة خطر حدوث مضاعفات الأمراض القلبية الوعائية [140]. أظهرت دراسات أخرى ارتفاع معدل الوفيات في المرضى الذين يعانون من طفرة CC متماثلة اللواقح 1 419 CC [141]. بالإضافة إلى ذلك ، يشير عدد من الدراسات التي أجريت على الحيوانات إلى دور GLO1 في الأمراض القلبية الوعائية. في الفئران التي تعاني من عوز Apolipoprotein E (ApoE - / -) ، نموذج الفئران لتصلب الشرايين ، أدى تثبيط GLO1 بواسطة bromobenzyl-glutathione cyclopentyl diester إلى زيادة التصاق الأوعية الدموية وزيادة تصلب الشرايين [142]. بالإضافة إلى ذلك ، يبدو أن الإفراط في التعبير عن GLO1 يحافظ على وظيفة القلب بعد احتشاء عضلة القلب عن طريق زيادة الأوعية الدموية [143]. علاوة على ذلك ، يتم تنظيم GLO1 في نقص الأكسجة المرتبط بنقص تروية الأنسجة [75،144].مكافحة الشيخوخةتشير هذه الدراسات معًا إلى دور مهم لـ GLO1 في الأمراض القلبية الوعائية.

تشير العديد من الدراسات إلى دور GLO1 في الأمراض التنكسية العصبية ، مثل مرض الزهايمر (AD) ومرض باركنسون (PD) ، وقد تم اقتراح أن إجهاد ديكاربونيل قد يكون سمة مميزة لمرض الزهايمر [145]. انخفض تعبير ونشاط GLO1 في كلتا المرحلتين المتقدمتين. من ميلادي ومع تقدم العمر مقارنة بالعمر الضوابط [117،118]. انخفضت مستويات GLO1 في القشرة البشرية المسنة مقارنة بأدمغة الشباب. تم العثور على مستويات مرتفعة من GLO1 في مرضى الزهايمر وانخفضت كمية GLO1 أيضًا مع تقدم العمر [119]. ومع ذلك ، تشير العديد من النماذج الحيوانية إلى أن تعبير GLO1 يزداد في مرض التنكس العصبي. تم زيادة تعبير GLO1 في أدمغة الفئران المعدلة وراثيا P301L الطافرة التي تطور التشابك الليفي العصبي ، وهي سمة مميزة لتشريح مرض الزهايمر والخرف [118]. بالإضافة إلى ذلك ، Ciavardelli et al. وجد تعبير GLO1 متزايدًا في المخيخ لفأر AD ثلاثي المعدل وراثيًا ، والذي يعبر عن presinilin1 متحولة (M146V) ، وبروتين طليعي أميلويد (انظر) ، وجينات محورة تاو (P301L) ، وتطور تطور مرضي عصبي لمرض الزهايمر [146]. زادت الفئران التجريبية التي تعاني من نقص السينوكلين في PD من تعبير GLO1 في أنسجة المخ مقارنةً بعناصر التحكم من النوع البري مما يشير إلى أن السينوكلين قد يكون له دور في تنظيم إجهاد ثنائي كربونيلين بوساطة MG وبالتالي زيادة استجابة الإجهاد في تعبير GLO1 [147].

حققت دراسات مختلفة في العلاقة بين GLO1 ووظيفة الدماغ والسلوك والحالة النفسية والاجتماعية. ارتبط GLO1 بالقلق على الرغم من أن الأدبيات لا تزال مثيرة للجدل. ارتبطت مضاعفات GLO1 بسلوك شبيه بالقلق في سلالات فئران التجارب [148]. أظهرت الفئران المعدلة وراثيا التي تفرط في التعبير عن الجلول نمطًا ظاهريًا للقلق.فوائد القسطتم اقتراح انخفاض في MG ، ناهض مستقبلات GABAA ، في الدماغ عن طريق الإفراط في التعبير عن GLOl لشرح الارتباط بحالة القلق [105] Kollmannsberger et al. لاحظ أن إدخال تكرار التوهج في نموذج فأر لم يحرض النمط الظاهري للقلق في هذه الفئران [149] ، مما يشير إلى عتبات جرعة الجينات المحتملة. أشارت الأدبيات السابقة إلى وجود علاقة بين زيادة تعبير GLO1 والقلق ؛ والعكس هو القلق المرتبط بانخفاض عرض GLOl [150،151]. كما تم ربط GLOl بالاضطرابات العاطفية المزاجية. ارتبط نقص GLO1 الإكلينيكي غير المعتاد ، بسبب طفرة انزياح إطارية نادرة لـ GLO1 ، بارتفاع مخاطر الإصابة بالفصام الشديد [26]. أظهرت دراسة أخرى أن تعبير GLOl عن كريات الدم البيضاء في الدم المحيطي انخفض في مرضى الاضطراب ثنائي القطب [152]. أظهرت دراسة حديثة أن علاج MG قلل من مستويات الدوبامين في قشرة الفص الجبهي للفئران إلى جانب انخفاض بنسبة 25٪ تقريبًا في بروتين GLOl ، مما أدى إلى عجز في الذاكرة وسلوك شبيه بالاكتئاب [153]. بالإضافة إلى ذلك ، تم تقليل بروتين GLO1 والنشاط في أنسجة المخ في نموذج الفأر الذي يسببه شيخوخة D-galactose [154]. تشير كل هذه الدراسات إلى دور ذي صلة لنظام الجليوكسالاز في وظائف المخ.

تم فحص GLOl وربطها بدراسات نمو الورم وعلاج السرطان (تمت مراجعته في [155]). الجين GLO1 البشري هو نقطة ساخنة لتغير عدد النسخ ، كما هو مؤكد في الدراسات السكانية البشرية [156157] ، وزيادة تعبير GLO1 المرتبط بالأورام البشرية [158]. يبدو أن نظام الغليوكسالاز له دور مزدوج في السرطان: وظيفة مثبطة للورم في مجموعة سكانية سليمة ووسيطًا لمقاومة الأدوية المتعددة في السرطان الثابت. باختصار ، تتطلب الخلايا السرطانية معدلًا مرتفعًا من إزالة السموم من MG لمواجهة معدل التحلل العالي.مستخلص سيستانش المضاد للإشعاعيتم زيادة نشاط GLO1 والتعبير بشكل عام في العديد من الخلايا السرطانية. هذا يقلل من مستويات MG داخل الخلايا ويتجنب موت الخلايا المبرمج الناجم عن MG [20] في الواقع ، يقلل التعبير المفرط GLO1 التجريبي من مستويات MG داخل الخلايا ، مما يقلل من تنشيط مسار p38 MAPK-NFKB ، مما يثبط بروتينات Bax و p53 proapoptotic ، وفي النهاية ، يعزز تعبير البروتين Bcl -2 المضاد للاستماتة [159،160] علاوة على ذلك ، يرتبط الإفراط في التعبير عن GLOl في الأورام البشرية عادةً بتضخيم جينات Glol [158]. يمكن أيضًا الحصول على تعبير GLO1 الزائد عن طريق التحول الخبيث المرتبط بالجينات الورمية [161] والعلاج المزمن بالعوامل المضادة للأورام [162]. كان من أوائل العوامل المثبطة لـ GLOl المطورة في الخلايا السرطانية هو Sp-bromobenzyl glutathione cyclopentyl diester الذي يؤدي إلى موت الخلايا المبرمج في GLO 1- المفرط في التعبير عن الخلايا السرطانية [164].

3.2 النماذج المعدلة وراثيا لدراسة بيولوجيا نظام الجليوكسالاز

تشير الأدبيات المتزايدة إلى أن تراكم العناصر الكيميائية الضارة السامة يؤثر على الوظيفة الخلوية في جميع الأنسجة ، ويلعب دورًا مُمْرضًا في تطور الشيخوخة الجزيئية والخلوية [109]. ومع ذلك ، حتى الآن ، لا توجد أدوات دوائية مناسبة للحد من تكوين العناصر الغذائية العمرية أو تسريع تدهور هذه العناصر في سياق سريري. لهذه الأسباب ، كان هناك جهد كبير لتطوير نماذج وراثية لدراسة وظيفة نظام الجليوكسالاز في الجسم الحي. تم استخدام كل من النماذج الخلوية والحيوانية لإثبات التورط السببي لـ MG و AGEs في اضطرابات مرضية متعددة. في الجدول 1 ، تم تلخيص الدراسات ذات الصلة التي تركز على الارتباط بين الخلايا المعدلة وراثيًا Glol والنماذج الحيوانية (ضربة قاضية توهج ، KD ؛ ضربة قاضية Glol ، KO ؛ Glol overexpressed) ، تراكم MG والعوامل السامة السامة في الأنسجة ، وتعديل العمر في الكائنات الحية و الوقاية من الأمراض المرتبطة بالعمر أو تطويرها.

فيما يتعلق بدراسات Glo1 KD ، هناك العديد من الدراسات التي تظهر أن نقص GLO1 يسرع من تراكم AGEs المشتقة من MG و MG. تم الإبلاغ عن التراكم داخل الخلايا لـ MGby GLO1 KD لتعطيل توازن الكولاجين في الخلايا العضلية L6 [165] Nigro et al. وجد أيضًا زيادة في مستويات MG و AGE في الخلايا البطانية الأبهرية للفأر GLO1 KD [166]. تسبب GLO1 KD في الفئران غير المصابة بداء السكري في حدوث تغيير في البروتينات الكبيبية بواسطة MG ، مما تسبب في حدوث تغييرات في مورفولوجيا الكلى مشابهة لاعتلال الكلية السكري [127]

في الآونة الأخيرة ، سمحت تقنية CRISPR-Cas بإنشاء كائنات حية Glo1 KO [167]. الغريب أن بعض البيانات في كل من خلايا KO والنماذج الحيوانية أظهرت عدم وجود مستويات متزايدة من MG في الأنسجة ، مما يشير إلى أن الطرق البديلة ، مثل aldose reductase و DJ -1 قد تكون قادرة على زيادة الكفاءة التحفيزية وحماية البروتينات من التحلل [-1) {4}} ، 92،94،168]. وجد جاليجان وزملاؤه أن نقص GLO1 في خلايا HEK293 قد يحفز نشاط الحالة المنحلة لـ DJ -1 ، مما يقلل ترسب MG-H1 على الكروماتين [86] ولاحظ شو ماتشر وآخرون زيادة اختزال الألدوز نشاط في الكبد والكلى من الفئران Glo1 KO [94]. لوحظت زيادات في أنسجة Minn ، بالإضافة إلى hydroimidazolones المشتق من MG والبروتينات المشتقة من AGE ، في الحيوانات التي كان Glol منها KO [93،169]. كما لوحظ تراكم الدهون وارتفاع السكر في الدم في وقت لاحق من الحياة [169]. وبالمثل ، فإن الإفراط في تغذية Danio rerio Glo1 KO أدى إلى زيادة مستويات MG في الأنسجة التي تسبب ارتفاع السكر في الدم ، ومقاومة الأنسولين ، وتغيير في الأوعية الدموية في شبكية العين [93].

على العكس من ذلك ، أظهرت دراسات متعددة باستخدام الإفراط في التعبير الجيني Glo1 تأثيرات وقائية. مرقصه ال. أظهر أن الإفراط في التعبير عن الوهج يعزز العمر الافتراضي في Caenorhabditis elegans ، ويقلل من الجليوكسال والمشتق من الهيدروميدازولونات المشتقة من الجليوكسال ، وتعديل البروتين المشتق من الميتوكوندريا بالإضافة إلى المؤشرات الحيوية للإجهاد التأكسدي [110]. في نماذج مرض السكري ، قلل الإفراط في التعبير Glo1 من تعديلات البروتين الكبيبي بواسطة MG ، وقلل من علامات الإجهاد التأكسدي ، ومنع تطور أمراض الكلى السكري [127].cistanche هيرباتمشيا مع هذه الملاحظات ، كان لدى الفئران التي لديها فرط في التعبير عن الجلول مستويات أقل من MG في الدماغ [105]. Vulesevic et al. وجدت انخفاضًا في المؤشرات الحيوية المنتشرة للالتهاب ، مثل VCAM -1 (جزيء التصاق الخلايا الوعائية 1) و E-selectin (جزيء التصاق خلايا الدم البيضاء البطانية 1) ، وتناقص تعبير RAGE في الفئران المصابة بفرط التعبير Glo1 السكري [170 ]. كان لدراسات أخرى مع نماذج الفئران التي تفرط في التعبير عن GLO1 نتائج مماثلة ، حيث أظهرت انخفاض تركيز الجليوكسال والهيدروإيميدازولونات المشتقة من MG في الأنسجة ، وتقليل تكوين العمر ، والوقاية من الخلل الوظيفي الكلوي والبطاني استجابةً لمرض السكري المستحث [103،104،108]. كما لوحظ انخفاض الضرر في الخلايا العصبية وخلايا الأوعية الدموية في الشبكية السكري مع فرط التعبير Glo1 [108]. في الخلايا التي تفرط في التعبير عن Glo1 ، انخفضت مستويات MG وأخرت تعديلات البروتين التي يسببها MG [17172]. أخيرًا ، كان تنظيم GLO1 و aldose reductase وقائيًا ضد تغيرات اعتلال الكلية السكري لدى مرضى السكري [173] مما يشير إلى أن تعزيز هذا النظام يمكن أن يكون نهجًا علاجيًا ممكنًا لتأخير تطور الأمراض المرتبطة بالعمر.

4. التدخل الغذائي لتعزيز نظام الجليوكسالاز وتقليل تراكم الأعمار

هناك اهتمام متزايد باكتشاف منظمات الجزيئات الصغيرة ذات القدرة على تعديل أنظمة الجليوكسالاز. قام هي وزملاؤه مؤخرًا بتلخيص فحوصات الصفيحة الدقيقة عالية الإنتاجية لتحديد المنظمين الجدد ، والتركيبات الكيميائية ، وعلاقة التركيب والنشاط بين بروتين GLO1 والمُعدِلات (تمت مراجعته في [174]).cistanche نمو القضيبهذه الدراسات مفيدة لتصميم الأدوية وسيتطلب تحسين الجرعات العلاجية لهذه المركبات تجارب إكلينيكية بشرية. ومع ذلك ، قد تكون التدخلات الغذائية القائمة على المكملات الغذائية أو التغييرات في النظام الغذائي مصدرًا بديلاً لمحسنات نشاط الغليوكسالاز المتعددة لمنع أو تخفيف الضرر الناجم عن الجلايكيشن مع تقدم العمر. في هذا القسم ، نلخص الوضع الحالي للمعرفة حول الأنشطة المضادة للجليكيشن للمركبات الغذائية المختلفة.

4.1 الإيزوثيوسيانات

Isothiocyanates عبارة عن مركبات طبيعية تتكون عن طريق التحويل الأنزيمي للجلوكوزينولات ، وهي نواتج الأيض عالية التخصيب في الخضروات الصليبية. السلفورافين والأليل أيزوثيوسيانات هما نوعان من الأيزوثيوسيانات الغذائية ثبت أنهما يعززان نشاط GLO1 بطريقة تعتمد على NRF 2- ويمنعان تلف الحمض النووي الناجم عن إجهاد الجلوكوز [65،71،175]. حدد التحليل البروتيني GLO1 كبروتين معبر عنه تفاضليًا في الخلايا المعالجة بالسلفورافان [176]. يتصدى السلفورافان للضرر الناجم عن الجلوكيشن عن طريق خفض الفسفرة لمسارات إشارات MAPK (ERK1 / 2 و JNK و p38) ، وبالتالي تعزيز نظام الغليوكسالاز في خلايا عضلة القلب الأولية للجرذان الوليدية وخلايا الورم الأرومي العصبي SH-SY5Y [71،176]. من الجدير بالذكر أن تأثير السلفورافان يمكن أن يعتمد على الخلايا ، حيث أن حضانة هذه الأيزوثيوسيانات لم تؤثر على نشاط GLO1 في الخلايا أحادية النواة في الدم المحيطي المعزولة من الأفراد الأصحاء [72].

4.2 البوليفينول

البوليفينول مركبات طبيعية توجد في الأطعمة النباتية. وهي تشمل الفلافونويد وحمض الفينول وأميدات البوليفينول وغيرها من البوليفينول. على الرغم من أن الأدبيات الكثيرة تتحدث عن عمل البوليفينول على وظيفة الجليوكسالاز ، إلا أن دور البوليفينول لا يزال مثيرًا للجدل. من ناحية ، تشير الدراسات إلى أن بعض مادة البوليفينول يمكن أن تمنع نشاط الجليوكسالاز في المختبر. أظهر الكركمين ، وهو بوليفينول شائع الاستخدام كنكهات طعام ، بالإضافة إلى مركبات الفلافونويد الأخرى مثل بيكالين نشاطًا بيولوجيًا يثبط GLO1 [177-180]. تناول عقار النارينجين عن طريق الفم ، وهو فلافونويد موجود في ثمار الحمضيات ، قلل من النشاط الأنزيمي GLO1 وزاد من العوامل الوسيطة في نموذجين لورم جلد الفأر [181]. من ناحية أخرى ، تشير الأدبيات المتزايدة إلى أن العديد من هذه المغذيات الدقيقة تعزز نشاط GLO1. الريسفيراترول ، الموجود في العنب والتوت والفول السوداني ، ينظم نظام الغليوكسالاز من خلال تنظيم مسار ERK والانتقال النووي لـ NRF2. يؤدي استنفاد NRF2 إلى إلغاء التنظيم الناجم عن الريسفيراترول لتعبير الغليوكسالاز [182]. تم إثبات فعالية ريسفيراترول في كل من الجسم الحي عند العلاج عن طريق الفم في الفئران المصابة بداء السكري التي يسببها الستربتوزوتوسين والنيكوتيناميد وفي المختبر في عدة أنواع من الخلايا [17،183،184]. يضيف تقرير حديث أدلة جزيئية جديدة ويشير إلى أن SIRTl يلعب دورًا في الاستجابة الفعالة للريسفيراترول ضد السمية الخلوية المشتقة من الغليكاتيون [185]. تم العثور أيضًا على مادة البوليفينول الأخرى لتكون نشطة بيولوجيًا بطريقة تعتمد على الغليوكسالاز. البوليفينول المعزول من الأعشاب البحرية الصالحة للأكل Ishige oka-Mural ، diphlorethohy droxycarmalol ، يثبط إجهاد الجلوكوز في المختبر في NRF 2- بطريقة تعتمد [186] كما زاد البوليفينول من التوت الأصلي التشيلي من نشاط GLO1 وكان واقيًا للخلايا في ظهارة المعدة للإنسان الخلايا [187]. ركزت التقارير الأخيرة على الإمكانات العلاجية للبوليفينول في الاضطرابات التنكسية العصبية. تحفز ريسفيراترول ، والكركمين ، والكابسيسين ، وإبيغالوكاتشين غالاتي تأثيرات اعصاب من خلال تحريض NRF 2- في النماذج التجريبية لمرض الزهايمر ومرض باركنسون (تمت مراجعته في [188،189]).

توجد مركبات الفلافونويد ، وهي الفئة الأكثر شيوعًا من مركبات البوليفينول في النظام الغذائي البشري ، في الشاي والحمضيات وعصائر الفاكهة الحمضية والتوت والنبيذ الأحمر والتفاح والبقوليات. جذبت مركبات الفلافونويد الانتباه في العقد الماضي ، ويرجع ذلك جزئيًا إلى فعاليتها ضد إجهاد السكر. يتم تصنيف مركبات الفلافونويد في مجموعات فرعية مختلفة وفقًا لتركيبها الكيميائي (الأنثوسيانيدين ، والأنثوكسانثين ، والفلافانون ، والفلافانونول ، والفلافانات) وقد تم الإبلاغ عن أعضاء من كل فئة فرعية تقريبًا لتعديل GLO1.

ينتمي السياندين إلى فئة الأنثوسيانيدين ويوجد في العديد من التوت الأحمر والفواكه الأخرى. يمارس السياندين تأثيرًا وقائيًا ضد إجهاد الجلوكوز عن طريق زيادة نشاط GLO1 ولكن بدون تغييرات في تعبير Glo1 mRNA في خلايا البنكرياس في الفئران [190]. تم الإبلاغ عن أن الأنثوسيانين يحفز الأنشطة العلاجية في مجموعة واسعة من الاضطرابات في الجهاز العصبي ، مثل نقص تروية الدماغ ومرض الزهايمر ومرض باركنسون [191]. يمنع الأنثوسيانين السمية العصبية ، ولكن هناك معلومات محدودة حول تأثير الأنثوسيانين على نظام الجليوكسالاز.

ضمن مجموعة مركبات الفلافونويد ، من المحتمل أن تكون فئة الأنثوكسانثين هي الأفضل فيما يتعلق بخصائص مضادات الجلوكوز. ومع ذلك ، فإن آلية الحماية ضد إجهاد الجلوكوز لا ترتبط دائمًا بتعديل نظام الغليوكسالاز. Fisetin ، بوليفينول نباتي موجود في العديد من الفواكه والخضروات ، يعزز التعبير ونشاط GLO1 ، ويخفف المضاعفات الرئيسية لمرض السكري في فئران أكيتا ، وهو نموذج لمرض السكري من النوع 1 [192]. على الرغم من وجود مستويات منخفضة من البروتين السكري في أنسجة مختلفة للحيوانات المعالجة بالفيزيتين ، لم يتم الكشف عن أي تغيير كبير في نسبة السكر في الدم. يبدو أن تأثير fisetin متعدد الموجه نظرًا لأنه تسبب أيضًا في التعبير عن الجلوتامات-سيستين ليجاس (GCL) ، والإنزيم المحدد للمعدل في إنتاج GSH ، وانخفاض مستويات مستقبلات RAGE [192]. يحتوي Quercetin أيضًا على خصائص مضادة للجليكشن من خلال تعزيز التعبير عن بروتينات GLO1 و GLO2 وزيادة قابلية الخلية الخلوية ضد السمية البروتينية التي يسببها MG في الثقافات الأولية للخلايا العصبية المخيخية [193]. أظهرت تحليلات أخرى في المختبر أن التأثير الوقائي للكيرسيتين ضد إجهاد الجلوكوز المرتفع المشتق من الجلوكوز يتم عبر مسار NRF2 / GLO1 في خلايا الورم الأرومي العصبي SH-SY5Y [175].

تؤكد التحليلات في الجسم الحي التجارب المختبرية. عزز OQuercertin GLO1 في دماغ الفئران المصابة بداء السكري الناجم عن الستربتوزوتوسين [194] وخفض مستويات MG في البلازما في تجربة عشوائية مزدوجة التعمية يتم التحكم فيها بالغفل [195]. ومع ذلك ، لم يغير كيرسيتين ولا إيبيكاتشين بشكل ملحوظ تعبير GLO1 في الخلايا أحادية النواة في الدم المحيطي [195]. تم مؤخرًا إثبات أن المركبات المشتقة من مورين الفلافونول تكون وقائية في الخلايا العصبية المخيخية الأولية للفأر المثقفة و Caenorhabditis elegans التي تم علاجها باستخدام MG. تم العثور على زيادة تعبير NRF2 و GLO1 و GLO2 ونشاط الغليوكسالاز وتركيز GSH في النماذج المعالجة بالمورين [196].

تتكون الفلافانون من نوع آخر من الفلافونويد الذي ينظم نشاط الجليوكسالاز. Hesperetin ، الفلافونويد الرئيسي في الليمون والبرتقال الحلو ، ينشط مسار NRF2 ، ويعزز GLO1 ، ويحسن التغيرات الكلوية في الجرذان المصابة بداء السكري التي يسببها الستربتوزوتوسين [197]. من الجدير بالذكر أن ترانس-ريسفيراترول وهسبريتين يتآزران لتعزيز تعبير ونشاط GLO1 والحث على انخفاض في البروتين السكري [198.199]. وقد ثبت أن تركيبة ترانس-ريسفيراترول والهسبريتين تعزز تكوين الأوعية وإغلاق الجرح في الفئران المصابة بداء السكري [171]. تم العثور على زيادة نشاط GLO1 في الخلايا أحادية النواة في الدم المحيطي في تجربة إكلينيكية عشوائية مضبوطة بالغفل [198].

جينيستين هو أحد أنواع الايسوفلافون الموجود في الأطعمة التي تحتوي على فول الصويا ، والقهوة ، وغيرها من الأطعمة النباتية المختلفة. عزز الجينيستين الغذائي التعبير عن GLO1 و GLO2 وخفض بشكل ملحوظ تركيزات MG و AGE في نموذجين من الفئران ، متغذيتين بنظام غذائي غني بالدهون بمفرده أو بالاشتراك مع MG [200].

في المجموعة الفرعية للفلافانات ، الكاتشين ، عزز أيضًا نشاط نظام الجليوكسالاز وحسن إزالة السموم من العوامل الوسيطة AGEs [193].

Xanthohumol ، وهو فلافونويد سابق التخدير موجود في القفزات والبيرة ، يخفف من إجهاد الجلوكوز في خلايا MC3T العظمية 3- E1 عن طريق زيادة نشاط NRF2 و GLO1 [201]. أظهرت تقارير مختلفة الخصائص الوقائية للأعصاب لـ xanthohumol في خلايا الورم الأرومي العصبي N2a الفئران التي تعبر بشكل ثابت عن بروتين السلائف الأميلويد السويدي المتحور البشري وفي النموذج الحيواني للسكتة الدماغية الإقفارية [202]. ومع ذلك ، لم يتم استكشافه إذا كان تنظيم نشاط GLO1 يساهم في التأثير الوقائي للأعصاب. مانجيفيرين الزانثونويد هو مركب فينولي طبيعي آخر ينظم إشارات NRF2 ، ويرفع نشاط الغليوكسالاز ، ويمنع تكوين AGE ، ويخفف من التدهور المعرفي المرتبط بالسكري لدى الفئران [203-205].

4.3 فيتامينات

لقد ثبت أن البيريدوكسامين ، وهو أحد أشكال فيتامين ب ، يقلل من إجهاد الجلوكوز ، عن طريق منع تكوين AGEs المشتقة من MG [206]. تم العثور على نشاط محسن لخلايا الدم الحمراء GLO1 في جرذان Sprague Dawley المصابة بداء السكري التي يسببها الستربتوزوتوسين والتي عولجت بالبيريدوكسامين ، والتي أظهرت انخفاض تكوين AGEs في البلازما [206]. ومع ذلك ، فشل العلاج بالبيريدوكسامين في مواجهة تكوين AGE ، ولم يؤد إلى اختلافات في نشاط GLO1 ، أو يحسن تطور المرض في نموذج تجريبي من التهاب الدماغ المناعي الذاتي [207] J. لم يتم العثور على التغييرات في تعبير GLO1 أيضًا في الفئران المعالجة بالبيريدوكسامين التي تفرط في التعبير عن سينسيز أكسيد النيتريك المحرض في خلايا البنكرياس) 208]. قد يكون تأثير البيريدوكسامين معتمداً على الأنسجة ، حيث تم إحداث تعبير GLO1 في الدهون الحشوية ولكن ليس في الأنسجة الدهنية المحيطة بالأوعية الدموية في فئران Sprague Dawley التي تغذت على نظام غذائي غني بالدهون [209] ،

تم الإبلاغ أيضًا عن أن فيتامين د يمارس دورًا وقائيًا ضد إجهاد السكر [210،211]. أظهرت مكملات فيتامين د في النوع -2 من المشاركين في مرض السكري اتجاهًا في زيادة تعبير GLO1 ، وتقليل تنظيم النسخ لمستقبل RAGE ، وانخفاض مصل AGE في مصل مزدوج التعمية العشوائي المضبوط بالغفل [211]. ومع ذلك ، لا يزال عمل الفيتامينات مثيرًا للجدل لأن العلاج بالفيتامينات لم يكن له تأثير كبير في الدراسات الأخرى. على سبيل المثال ، لم يغير تناول فيتامين E من مستويات mRNA Glo1 واختزال الجلوتاثيون 1 في دماغ السلالات الفطرية من الفئران [212]. بالإضافة إلى ذلك ، يبدو أن فيتامين د يعوض فقدان GLO1 في سياقات مرض السكري الأخرى [213].

4.4. مركبات غذائية أخرى

أظهر حمض Ursolic ، الموجود في قشور الفاكهة جنبًا إلى جنب مع الأعشاب والتوابل ، تأثير مضاد للجلوكوز في الكلى لدى الفئران المصابة بداء السكري. تم العثور على التعبير الكلوي المحسن لـ Glol mRNA ونشاط الغليوكسالاز في الحيوانات المعالجة مع انخفاض مستويات البلازما AGEs [214]. تم تقييم بعض المستخلصات النباتية المستخدمة في الطب التقليدي في آسيا. Monastic هو مستقلب يتخمر بواسطة Monascus purpureus ، وهو فطر يستخدم في إنتاج الأطعمة المخمرة في آسيا. Monastic هو ناهض طبيعي لـ PPARy يعزز التعبير GLO1 من خلال تنشيط NRF2 ويحمي من إجهاد الجلوكوز في الفئران التي يتم تناولها عن طريق الفم MG [215]. زادت مستخلصات بذور Psoralea corylifolia من التعبير عن GLO1 الكبدية في الفئران المعالجة بـ MG [216]. استطاع إندولي -4- الكربوكسالديهايد المعزول من الأعشاب البحرية الصالحة للأكل Sargas-sum thunbergia أيضًا تعزيز mRNA والتعبير عن GLO1 في المختبر [216]. 217].

أخيرًا ، ثبت أن تناول الجلايسين عن طريق الفم يعزز الانتقال النووي لـ NRF2 ، وبالتالي يحمي من إجهاد الجلوكوز في الأنسجة المختلفة. كان للجليسين تأثير قمعي على إجهاد السكر ، ويتجلى ذلك من خلال زيادة النشاط والتعبير عن الأبهر GLO1 وانخفاض مستويات AGEs [218]. بالإضافة إلى ذلك ، عزز الجلايسين وظيفة نظام الجليوكسالاز ويحمي من إجهاد الجلوكوز الكلوي في الفئران المصابة بداء السكري التي يسببها الستربتوزوتوسين [219].

5. ملاحظات ختامية وأسئلة معلقة

AGEs هي عامل ممرض شائع للعديد من الأمراض المرتبطة بالعمر ، مثل مرض السكري ، و AMD ، و CVD ، والاضطرابات العصبية المعرفية والعصبية ، وما إلى ذلك. يعد نظام glyoxalase من بين أقوى القدرات الوقائية ضد تكوين AGEs. يبدو أيضًا أن الآليات الأخرى تكمل - أو تعوض - نشاط GLO1 الضعيف. على الرغم من أن آليات الحماية المختلفة تتصدى لتراكم هذه المركبات السامة للخلايا ، فإن نشاط هذه الدفاعات الخلوية يتراجع مع تقدم العمر ، وتتراكم AGE تدريجياً ، مما يضر بالأنسجة القديمة. تؤدي الظروف الأيضية مثل مرض السكري واستهلاك الأنظمة الغذائية الغربية عالية نسبة السكر في الدم إلى تفاقم تراكم AGE وتمثل عبئًا خطيرًا على الرعاية الصحية العامة.

من أجل تقليل التأثير الضار لإجهاد الجلوكوز على الصحة ، يجب أن تكون الاستراتيجيات التي تزيد من قدرة مسارات مكافحة الشيخوخة مع تقدم العمر مفيدة. نظام الغليوكسالاز هو آلية أساسية تحد من تخليق AGEs والتغيرات في نشاطها مرتبطة بأمراض متعددة مرتبطة بالعمر. لم تنجح التدخلات الدوائية في البيئات السريرية حتى الآن. قد تمثل الإدارة الغذائية أو المكملات الغذائية بدائل آمنة ومنخفضة التكلفة لإطالة وظيفة طرق إزالة السموم مثل نظام الجليوكسالاز. هناك حاجة إلى مزيد من البحث لتحديد الأساليب الغذائية للتغلب على تطور الأمراض المرتبطة بالعمر المرتبطة بالإجهاد السكري.

تم استخراج هذه المقالة من الخلايا 2021 ، 10 ، 1852. https://doi.org/10.3390/cells10081852 https://www.mdpi.com/journal/cells