الكلى في الشيخوخة الطبيعية مقارنة بمرض الكلى المزمن

جهة الاتصال: Audrey Hu Whatsapp / hp: 0086 13880143964 البريد الإلكتروني:audrey.hu@wecistanche.com

ألكسندر دينيك ،¹ريتشارد ج.²وأندرو د¹

انتشار مرض الكلى المزمن المشخص مرتفع بين الأفراد الذين تزيد أعمارهم عن 65 عامًا. نظرًا لأن GFR ينخفض ​​مع تقدم العمر الطبيعي ، فإن هذه الظاهرة ترجع جزئيًا إلى استخدام عتبة واحدة مطلقة لـ eGFR ، 60 مل / دقيقة لكل 1.73 متر مربع تستمر لمدة 3 أشهر على الأقل لتحديد CKD بغض النظر عن العمر أو ما يصاحب ذلك من وجود علامات أخرىالكلىإصابة، بما في ذلك البول الزلالي غير الطبيعي. يمكن القول إن معايير eGFR لتشخيص CKD يجب أن تتكيف مع العمر ، من أجل حساب الانخفاض الفسيولوجي المرتبط بالعمر في معدل eGFR وتجنب التشخيص المفرط لمرض الكلى المزمن عند كبار السن (1). تم تصنيف العديد من الأشخاص المسنين الذين لديهم معدل eGFR ثابت بين 45 و 59 مل / دقيقة لكل 1.73 م 2 ولا يوجد بيلة ألبومين غير طبيعية مصاحبة خطأً على أنهم مصابون بمرض الكلى المزمن (1). ومع ذلك ، يمكن أن يتعايش مرض الكلى المزمن "بونا فايف" ، من مسببات مختلفة ، مع التغيرات الفسيولوجية في الكلى الناتجة عن الشيخوخة الطبيعية. هنا ، نحاول وصف التغييرات المرتبطة بالشيخوخة في الكلى التي تحدث لدى الأفراد الأصحاء مقارنةً بأولئك الذين يعانون من مرض الكلى المزمن.

استجابة للإجهاد و / أو التلف ، يمكن للخلايا إما أن تخضع لموت الخلايا المبرمج أو تدخل في حالة الشيخوخة ، كما يتضح من التغيرات في التشكل والملف الجانبي النسخي ، والنمط الظاهري الإفرازي ، ومقاومة موت الخلايا المبرمج. نظرًا لأن القدرة على تجديد الخلايا والأنسجة الجديدة تميل إلى الانخفاض مع تقدم العمر ، فإن استعادة التوازن بين الخلل الوظيفي الخلوي والإصلاح يتضاءل تدريجياً أثناء الشيخوخة الطبيعية. يمكن أن يؤدي تراكب عوامل ضارة مختلفة مثل الإجهاد التأكسدي (جذور الأكسجين والوسطاء بروبوجينيك) وإصابة الميتوكوندريا عند التغيرات الجوهرية المرتبطة بالعمر ، كما يحدث في المرض ، إلى زيادة تدهور الخلايا والأعضاء (2). يمكن أن تؤدي العمليات الضارة الأخرى الخاصة بالأمراض ، مثل الالتهاب ونقص التروية ، إلى زيادة هذه التغييرات. وبالتالي ، فإن الشيخوخة الفيزيولوجية والإصابة المرتبطة بالأمراض تتعايش بشكل شائع ، وعلاقاتهما المتداخلة معقدة ولا يمكن دراستها بسهولة. لذلك ، عرض مفصل لالكلىالتغيرات في الشيخوخة الفسيولوجية في الأشخاص الأصحاء على ما يبدو لا تقدر بثمن في تشريح مساهمات الشيخوخة في حد ذاتها للتغييرات الملحوظة التي تحضر مرض الكلى المزمن.

لقد بحثت العديد من الدراسات في جوانب مختلفة من التغيرات الهيكلية الدقيقة والكبيرة والتعديلات الوظيفية للإنسانالكلىفي الشيخوخة الفسيولوجية الطبيعية ، حتى بين السكان الأكثر صحة. يفقد المتبرعون بالكلى الذين يعيشون بصحة جيدة ما يصل إلى نصف النيفرون الوظيفي الذي ولدوا به (وهبة النيفرون) بحلول الوقت الذي بلغوا فيه السبعينيات من العمر. يترافق هذا الاستنزاف في النيفرون مع زيادة في تصلب الكبيبات العالمي ، ولكن ليس التصلب الكبيبي القطاعي ، والزيادة في التليف الخلالي / ضمور أنبوبي (IF / TA) ضئيلة مقارنة مع CKD (3). يؤدي فقدان النيفرون هذا في النهاية إلى انخفاض حجم القشرة مع تقدم العمر. يتبع معدل الترشيح الكبيبي الكلي (GFR) عن كثب هذا الانخفاض في عدد النيفرون ، مما يحافظ على النيفرون الفردي دون تغيير على الأقل قبل سن 70 عامًا (4). لم يلاحظ تضخم الكبيبات الوظيفية المتبقية في الشيخوخة الصحية. في المقابل ، البول الزلالي ليس أيضًا سمة من سمات الشيخوخة الصحية ، على عكس مرض الكلى المزمن.

تقدم الدراسات التي أجريت على المرضى الذين خضعوا لعملية استئصال الكلية لسرطان الكلى دليلاً على حدوث انخفاض كليالكلىمعدل الترشيح الكبيبي مع تقدم العمر بعد 70 عامًا حتى مع وجود حد أدنى من IF / TA (5). بينما يبدو IF / TA أقل وضوحًا عندما يكون ذلك بسبب فقدان النيفرون من الشيخوخة بدلاً من CKD ، فإن نمط IF / TA مع الشيخوخة مفيد أيضًا. تحليل أسافين كبيرة غير متأثرةالكلىتكشف الأنسجة المأخوذة من المرضى الذين يخضعون لاستئصال الكلى الجذري للأورام أن المرضى الأكبر سنًا لديهم نمط أكثر انتشارًا من IF / TA بنفس النسبة المئوية للمرضى الأصغر سنًا IF / TA (6). يشير هذا إلى: (1) بؤر IF / TA إلى بؤر IF / TA أصغر مع تقلص القشرة ، مما يزيد من كثافتها ؛ و (2) يساعد هذا الضمور في تفسير الحد الأدنى من نسبة IF / في الأفراد الأكبر سنًا على الرغم من الخسارة الكبيرة في النيفرون. تتوافق هذه النتائج أيضًا مع مرض تصلب الكبيبات العالمي المرتبط بالعمر حيث يؤدي ضمور الكبيبات المتصلبة واختفاءها إلى عدم اكتشاف فقدان النيفرون (3). زيادة كثافة IF / TA المستقلة عن النسبة المئوية IF / TA هي أيضًا تنبؤات لـ CKD التدريجي (6). مجتمعة ، في نفس النسبة المئوية IFTA ، فإن العملية الطويلة الأمد مع المزيد من فقدان النيفرون لها تشخيص أسوأ من عملية "أكثر حدة" مع بؤر أكبر لـ IF / TA (6)

خلال العقد الماضي ، كان هناك اهتمام متزايد بخلل وظيفي في الخلايا البودوسيةالكلىشيخوخة. Podocytes هي خلايا متباينة تمامًا وطويلة العمر وما بعد الانقسام ، مع الحد الأدنى من قدرة التجديد. وجد Hodgin وزملاؤه انخفاضًا في كثافة البودوسيت مع تقدم العمر ، من 0.300 لكل 106 مم 3 في الشبابالكلىإلى 100 لكل 106 مم 3 في القديمالكلى(7). علاوة على ذلك ، يتم الضغط على الخلايا المسننة الأكبر سنًا بمعدل انفصال أعلى. الأهم من ذلك ، أن الكلى المدروسة لم تقتصر على الأفراد الأصحاء وقد يكون تأثير الأمراض المصاحبة مع التقدم في السن قد أثر في هذه النتيجة. إذا تم فرض الترشيح الكبيبي المفرط على تأثيرات الشيخوخة الطبيعية ، فقد تتسارع معدلات انفصال الخلايا البودوسية ، مما يؤدي إلى انخفاض كبير في معدل الترشيح الكبيبي وزيادة بيلة الألبومين.

يوضح الشكل 1 مخططًا مفاهيميًا للعمليات التي تؤثر على الشيخوخة أو تؤدي إلى تسارع الشيخوخة وفقدان النيفرون. وقد يكون نقص التروية والشيخوخة الخلوية التدريجي جانبًا مهمًا آخرالكلىشيخوخة. الأحداث الأولية الكامنة وراء الفرضية المتعلقة بنقص التروية لالكلىالشيخوخة هي أن تصلب الشرايين وتصلب الشرايين يتسببان في انهيار بنية الكبيبات بسبب نقص التروية ، وفي النهاية تصلب الكبيبات العالمي. نتيجة لنقص التروية المزمن ، تنشأ سلسلة من التغيرات الجزيئية ، مثل تنظيم تعبير p16 ​​و p19 و p21 في الخلايا الأنبوبية (8). يمكن ربط التوسع Mesangial و IF / TA في فئران الشيخوخة بالالتهاب ، والاستماتة ، والإجهاد التأكسدي (9). تم دعم الدليل على الإجهاد التأكسدي كعامل مسبب محتمل من خلال التعبير المتناقص بشكل منهجي عن Sirt1 و PGC -1 و ERR -1 و PPARa و klotho في أقدم الفئران (24 شهرًا من العمر) . لقد تم اقتراح أن الأساليب العلاجية الجديدة التي تستهدف جزيئات الإشارات هذه يمكن أن تخفف العمليات التي تؤثر على معدل الشيخوخة في الكلى. من الأهمية بمكان أن علامات الشيخوخة الخلوية المرتبطة بالإقفار تتراكم بشكل غير إنسانيالكلىمن خلال تضيق الشرايين الكلوية (8). العوامل الحالة للشيخوخة (dasatinib و quercetin) تبشر بالخير في الحدالكلىضمور وتلف وتدهور الوظيفة عن طريق إزالة 21- الخلايا الشائخة الموجبة (8). قد تحدد الدراسات المستقبلية دور العوامل الحالة للشيخوخة في علاج التغيرات المرتبطة بالعمر في الكلى (10).

تشير الأدلة الجزيئية إلى ذلكالكلىالشيخوخة وبعض أسباب CKD تشترك في العمليات البيولوجية المشتركة. كشف التنميط البروتيني لتكوين المصفوفة خارج الخلية في كليتي الفأر والبشر عن توقيع بروتيني مشترك لكليهماالكلىالشيخوخة والمرض (11). كانت النتائج الرئيسية هي انخفاض في مكونات الغشاء القاعدي (مثل اللامينين ، والكولاجين من النوع الرابع والثامن) وزيادة كميات بروتينات المصفوفة خارج الخلية (الكولاجين الأول والثالث والسادس والخامس عشر والفيبرينوجينات والنيفرونكتين). زاد الكولاجين السادس مبكرًا في كل من نماذج الشيخوخة والأمراض ، ربما كمحاولة لتقوية ترقق الأغشية القاعديّة الكامنة وراء تطور IF / TA.

يشير غياب البول الزلالي في eGFRdecline الطبيعي المرتبط بالعمر إلى أن هذا الانخفاض الوظيفي ليس مرتبطًا ارتباطًا وثيقًا وسببًا بقلة الكريات البيض. ومع ذلك ، في العمليات المرضية التي تؤدي إلى فرط الترشيح الكبيبي ، يشير وجود بيلة الألبومين إلى ارتباط مباشر بخلل التنسج الخلوي. هناك حاجة إلى مزيد من العمل لتوضيح هذه المسارات المتميزة كآليات للتدهور التدريجي في عدد النيفرون. توجد العديد من التحديات ، ولكن قد تتراكم أيضًا فائدة سريرية محتملة نظرًا لأننا أصبحنا أكثر سهولة في التمييز بين التغيرات المرتبطة بالعمر والتغيرات المرتبطة بالأمراض فيالكلى. التداخل في البيولوجيا الخلوية للشيخوخة الطبيعية وبعض أشكال مرض الكلى المزمن التدريجي واضح. إن تطوير العوامل العلاجية الحالة للشيخوخة يبشر بالخير في إبطاء آثار الشيخوخة بحد ذاتها والأشكال المتسارعة للشيخوخة التي يمكن أن تصاحب بعض أشكال مرض الكلى المزمن.

الإفصاحات

أ.تقارير Denic عن التوظيف في Mayo Clinic. تقارير RJ Glassock عن اتفاقيات استشارية مع American Journal of Nephrology و Anteris Bio و Aurinia و BioCryst و Bioscience و Calliditas و Chemo-Centryx و Equillium و Forsee Pharma و Horizon و Ionis و Karger Publications و NIH و Novartis و Omeros و Otsuka Pharma و RenaSight (NateraSight (NateraSight ) و River3Renal و Sentient و Therini Bio و Traverse (Retrophin) و UpToDate (Wolters-Kluwer) و Vertex و Vivace و Walden ؛ مصلحة الملكية في Reata، Inc ؛ تلقي الأتعاب من Aurinia و EcoR1 و Karger Publications و Wolters-Kluwer (UpToDate) ؛ يعمل كمستشار علمي أو عضو في المجلة الأمريكية لأمراض الكلى و BioCryst و Calliditas و JASN و Novartis و Otsuka و Rena-Sight و Traverse والجامعةالكلىمنظمة البحث ، و UpToDate ؛ مكتب المتحدثين لأرينيا. وغيرها من الاهتمامات / العلاقات مع مجتمعات المنتدى ASN-Open. تشير AD Rule إلى التوظيف في Mayo Clinic ؛ العمل كمحرر مشارك في JASN ومحرر قسم في Mayo Clinic Proceedings ؛ العمل كمستشار علمي أو عضو في فريق الخبراء الخارجي NIDDK - CKD Biomarker Consortium ؛ واهتمامات / علاقات أخرى مع UpToDate.

التمويل

تم دعم هذه الدراسة من قبل وزارة الصحة والخدمات الإنسانية الأمريكية ، المعاهد الوطنية للصحة ، المعهد الوطني للسكري والجهاز الهضمي والجهاز الهضمي.الكلىتمنح الأمراض R 01- DK90358.

شكر وتقدير

يعكس محتوى هذا المقال الخبرة الشخصية ووجهات نظر المؤلف (المؤلفين) ولا ينبغي اعتباره نصيحة أو توصية طبية. لا يعكس المحتوى آراء أو آراء الجمعية الأمريكية لأمراض الكلى (ASN) أو CJASN. المسؤولية عن المعلومات والآراء الواردة هنا تقع بالكامل على عاتق المؤلف (المؤلفين).

مسحوق استخراج cistanche له آثار تنغيم الكلى والوقاية من أمراض الكلى ، انقر هنا لمزيد من التفاصيل

مراجع

1. Delanaye P، Jager KJ، Bkenkamp A، Christensson A، Dubourg L، Eriksen BO، Gaillard F، Gambaro G، van der Giet M، Glass- ock RJ، Indridason OS، van Londen M، Mariat C، Melsom T، Moranne O ، Nordin G ، Palsson R ، Pottel H ، Rule AD ، Schaeffner E ، Taal MW ، White C ، Grubb A ، van den Brand JAJG: CKD

2. دعوة لتعريف مناسب للعمر. J آم سوك نفرول 30:

3. 1785– 1805, 2019

4. Yang H ، Fogo AB: شيخوخة الخلايا في الشيخوخةالكلى. J Am Soc Nephrol 21: 1436-1439 ، 2010

5. Denic A و Lieske JC و Chakkera HA و Poggio ED و Alexander MP و Singh P و Kremers WK و Lerman LO و Rule AD: الخسارة الكبيرة في النيفرون في الإنسان السليمالكلىمع تقدم العمر. J Am Soc Nephrol 28: 313-320 ، 2017

6. Denic A، Mathew J، Lerman LO، Lieske JC، Larson JJ، Alexander MP، Poggio E، Glassock RJ، Rule AD: الكبيبات أحادية النيفرون - معدل الترشيح في البالغين الأصحاء. إن إنجل جي ميد 376: 2349 - 2357 ، 2017

7. Li P ، Gupta S ، Mothi SS ، Rennke HG ، Leaf DE ، Waikar SS ، McMahon GM:الكلىالوظيفة: رؤى من عينات استئصال الكلية. Am J Kidney Dis (ديس الكلى) 77: 336-345 ، 2021

8. Ricaurte Archila L ، و Denic A ، و Mullan AF ، و Narasimhan R ، و Bogo-jevic M ، و Thompson RH ، و Leibovich BC ، و Sangaralingham SJ ، و Smith ML ، و Alexander MP ، و Rule AD: كثافة بؤر أعلى من التليف الخلالي والضمور الأنبوبي تتنبأ بالتقدم التدريجي CKD بعد استئصال الكلية الجذري للورم. J Am Soc Nephrol 32: 2623-2633 ، 2021

9. Hodgin JB، Bitzer M، Wickman L، Afshinnia F، Wang SQ، O'Connor C، Yang Y، Meadowbrooke C، Chowdhury M، Kiku- chi M، Wiggins JE، Wiggins RC: الشيخوخة الكبيبية والتصلب الكبيبي العالمي البؤري: A منظور ضوئي. J Am Soc Nephrol 26: 3162–3178، 2015

10. Kim SR، Puranik AS، Jiang K، Chen X، Zhu XY، Taylor I، Kho- dada di-Jamayran A، Lerman A، Hickson LJ، Childs BG، Textor SC، Tchkonia T، Niewold TB، Kirkland JL، Lerman لو: الشيخوخة الخلوية التقدمية تتوسط الخلل الكلوي في اعتلال الكلية الإقفاري. J Am Soc Nephrol 32: 1987-2004 ، 2021

11. Lim JH ، Kim EN ، Kim MY ، Chung S ، Shin SJ ، Kim HW ، Yang CW ، Kim YS ، Chang YS ، Park CW ، Choi BS: التغيرات الجزيئية المرتبطة بالعمر فيالكلىفي الفئران المسنة. أوكسيد ميد سيل لونجيف 2012: 171383 ، 2012

12. Franzin R، Stasi A، Ranieri E، Netti GS، Cantaluppi V، Gesualdo L، Stallone G، Castellano G: استهداف الشيخوخة الكلوية المبكرة: من الآليات الجزيئية للشيخوخة الخلوية إلى التجارب الحالة للشيخوخة. فارماكول فرونت 12: 630419 ، 2021

13. Randles M، Lausecker F، Kong Q، Suleiman H، Reid G، Kolatsi- Joannou M، Tian P، Falcone S، Davenport B، Potter P، Van Agtmael T، Norman J، Long D، Humphries M، Miner J، Lennon R: تعريف توقيع مصفوفة تم تغييره بتنسيقالكلىالشيخوخة والمرض. J Am Soc Nephrol 32: 1713-1732 ، 2021