أدوار فصيلة NEDD4 الفرعية من HECT E3 Ubiquitin Ligases في النمو العصبي والتنكس العصبي الجزء 2

مجالات HECT وC2 وWW التي تحتوي على E3 بروتين يوبيكويتين ليجاز 1 (HECW1) و2 (HECW2)، والمعروفة أيضًا باسم NEDD4-مثل بروتين يوبيكويتين ليجاز 1 (NEDL1) أو 2 (NEDL2)، هي أحدث المجالات المكتشفة أعضاء في عائلة NEDD4 الفرعية.

مع التطور المستمر للتكنولوجيا الحيوية، أصبح الناس مهتمين بشكل متزايد بالعلاقة بين البروتينات الخلوية والذاكرة. تظهر الأبحاث أن البروتين هو الجزيء الحيوي الأساسي في الخلايا ويلعب دورًا مهمًا في مختلف أنسجة وأعضاء جسم الإنسان، ولا يمكن تجاهل تأثيره على الذاكرة.

توجد البروتينات بأشكال مختلفة في جسم الإنسان، أهمها البروتينات العصبية. البروتينات العصبية هي فئة من البروتينات الموجودة بكميات كبيرة داخل الخلايا العصبية وهي عنصر مهم في نشاط الخلايا العصبية. تظهر الأبحاث أن هناك علاقة قوية بين البروتينات العصبية والذاكرة. تركيب وتدهور البروتينات العصبية هي أساس الذاكرة. فقط عندما يكون معدل تخليق البروتين في الخلية أسرع من معدل التحلل في هذه العملية، يمكن تكوين الذكريات الجيدة والحفاظ عليها. ولذلك، فإن الحفاظ على استقرار البروتينات العصبية أمر بالغ الأهمية لذاكرة الناس.

بالإضافة إلى البروتينات العصبية، يمكن لبروتينات أخرى في الجسم أن تؤثر على الذاكرة. على سبيل المثال، يعد بروتين كيناز (AMPK) المعتمد على ATP في مسار استقلاب الطاقة الخلوية منظمًا رئيسيًا لاستقلاب الطاقة داخل الخلايا. وقد أظهرت الدراسات أن تعزيز نشاط AMPK يمكن أن يزيد من معدل تخليق البروتين في أنسجة المخ، وبالتالي تحسين الذاكرة.

وفي الوقت نفسه، فإن تناول بعض الأطعمة الغنية بالبروتين عالي الجودة في جسم الإنسان يمكن أن يعزز أيضًا معدل تخليق البروتين في الخلايا، وبالتالي تحسين الذاكرة. على سبيل المثال، يمكن للأسماك واللحوم والبيض وغيرها من الأطعمة الغنية بالبروتين أن توفر بروتينًا عالي الجودة لجسم الإنسان.

خلاصة القول، هناك علاقة وثيقة بين البروتينات الخلوية والذاكرة. يعد الحفاظ على استقرار البروتينات العصبية وتعزيز معدل تخليق البروتين في الخلايا أمرًا مهمًا جدًا لتحسين ذاكرة الأشخاص. يجب أن نهتم بالنظام الغذائي، وتناول الأطعمة الغنية بالبروتين عالي الجودة، وممارسة التمارين الرياضية لزيادة سرعة التمثيل الغذائي للخلايا، مما يساعد على تحسين مستوى الذاكرة لدينا. يمكن أن نرى أننا بحاجة إلى تحسين الذاكرة، ويمكن أن تحسن Cistanche deserticola الذاكرة بشكل كبير، لأن Cistanche deserticola لها تأثيرات مضادة للأكسدة ومضادة للالتهابات ومضادة للشيخوخة، والتي يمكن أن تساعد في تقليل الأكسدة والتفاعلات الالتهابية في الدماغ، وبالتالي حماية البشرة. صحة الجهاز العصبي. بالإضافة إلى ذلك، يمكن لـ Cistanche deserticola أيضًا تعزيز نمو وإصلاح الخلايا العصبية، وبالتالي تعزيز اتصال الشبكات العصبية ووظيفتها. يمكن أن تساعد هذه التأثيرات في تحسين الذاكرة والتعلم وسرعة التفكير، وقد تمنع أيضًا تطور الخلل المعرفي والأمراض التنكسية العصبية.

انقر فوق "معرفة" لتحسين الذاكرة قصيرة المدى

الدراسات الوظيفية على هذين البروتينين بدأت للتو. يشارك NEDL1 في مسار إشارات Wnt من خلال الانتشار في كل مكان وتدهور Dishevelled-1 (Dvl1) [5,52,53].

تدعم النتائج الحديثة أن NEDL1 متورط أيضًا في مسار إشارات TGF عن طريق تواجد Smad4 [54]. يبدو أن هذين البروتينين، HECW1 وHECW2، يتداخلان مع الآليات الفسيولوجية المختلفة مثل الجهاز العصبي المعوي وتطور الكلى [55،56].

كما هو موضح أعلاه، يمكن تنظيم فصيلة الأربطة NEDD4 E3 الفرعية بطرق مختلفة. يمكن لهذه الإنزيمات الارتباط ببروتينات مختلفة عبر التفاعلات مع مجالاتها الثلاثة، مما يؤدي إلى تنظيم إيجابي أو سلبي. مثال على التنظيم الإيجابي هو عمل البروتينات المحولة، مثل Smads، التي تسهل ربط المعدلات الفرعية لمسار TGF-beta على بروتيني SMURF، NED، D4-2، WWP1، وITCH. [47،57-61].

تعمل عائلة NEDD4 في البروتينات 1 و 2 (NDFIP1 و NDFfacilitate على تسهيل عمل ITCH و NEDD 4-1 [62،63). ببتيدات روابط WW، تسلسلات صغيرة بين منطقتين من مناطق WW، تتفاعل مع المجال التحفيزي HECT في هذه الأربطة E3، مما يؤدي إلى للتنظيم الذاتي لبروتينات فصيلة NEDD4 الفرعية، تمنع هذه التفاعلات نشاط المجال التحفيزي، وفي بعض الأحيان تؤدي إلى التواجد الذاتي [64].

يمكن أيضًا تنظيم أعضاء الفئة الفرعية NEDD4 من خلال تعديلات ما بعد الترجمة. لقد ذكرنا بالفعل الفسفرة لـ NEDD4-2، على سبيل المثال. لاحظت الدراسات أيضًا SUMOylation لـ SMURF2، وneddylation لأربطة SMURF، وI، وTCH، وNEDL1، وNEDL2 [65].

4. NEDD4 E3 Ligases في النمو العصبي

تدعم العديد من الدراسات أن روابط يوبيكويتين E3 تلعب أدوارًا حاسمة في تطور الجهاز العصبي المركزي، بدءًا من تكاثر الخلايا الجذعية وأسلافها وحتى تمايز الخلايا العصبية ونضجها وعملها [2،66].

يبدو أن أعضاء فصيلة NEDD4 يشاركون بنشاط في هذه المراحل المختلفة من تطور الجهاز العصبي المركزي. المرحلة الأولى من تطور الجهاز العصبي المركزي هي تكاثر خلايا الدماغ غير المتمايزة. وتشارك العديد من مسارات إشارات الخلايا بقوة في هذه المرحلة، مثل البروتين التشكلي العظمي BMP، TGF-. ومسارات إشارات Wnt، والتي يتم تنظيمها جميعًا جزئيًا بواسطة HECT E3 SMURF1 وSMURF2، كما هو موضح أعلاه [48،57،67].

من المعروف أن NEDD4-1يعزز تكاثر الخلايا [68]، كما هو الحال مع WWP2، الذي يؤدي إسكاته إلى تقليل معدل تكاثر الخلايا بشكل ملحوظ في المختبر [69]. يربط NEDD4-1، من خلال مجال WW الثالث الخاص به، التسلسل غير القانوني (شكل غير PY) لـ FGFR1، مما يؤدي إلى انتشاره في كل مكان [70].

يتكون مسار الإشارة FGF/FGFR1 (عامل نمو الخلايا الليفية/المستقبل 1) من مسار مهم آخر لتطوير الجهاز العصبي المركزي. وهو ضروري لنمو الحصين في الجهاز العصبي المركزي، على سبيل المثال، لأنه يعزز تكاثر أسلاف الحصين والخلايا الجذعية أثناء التطور في الفئران [71]. تتطلب صيانة مجمع الخلايا الجذعية العصبية والتجديد الذاتي أيضًا مسار إشارات القنفذ.

يتم استهداف عامل النسخ القنفذ Gli1 بواسطة البروتين Numb من أجل الانتشار المعتمد على ITCH، والذي يثبط إشارة القنفذ [72]. ومن المثير للاهتمام أن نلاحظ أنه تم تحديد الطفرات المقطوعة في الحكة لدى الأطفال الذين يعانون من أمراض المناعة الذاتية متعددة الأنظمة، وميزات التشوه، والتشوهات النسبية، وصغر الرأس، وتشوهات النمو العصبي بما في ذلك تأخر النمو والضعف الإدراكي [73].

تتكون المرحلة الثانية من تطور الجهاز العصبي المركزي من هجرة الخلايا الموجودة في الدماغ والحبل الشوكي، وتمايزها إلى أنواع معينة من الخلايا العصبية والخلايا الدبقية. يؤدي توقف WWP1 وWWP2 إلى عيوب محور عصبي - قطبية التغصنات في الخلايا العصبية الهرمية والتوزيع القشري الصفائحي الشاذ مما يوضح ذلك تعتبر إنزيمات NEDD4- مثل E3ligases ضرورية للاستقطاب المناسب للخلايا العصبية النامية [74].

SMURF1، من خلال تنظيم Rho GTPase، يعزز نمو الخلايا العصبية [75]. علاوة على ذلك، فإن فسفرته على ثريونين 306 بواسطة بروتين كيناز A يعزز تكوين المحور العصبي. يؤدي منع هذا الفسفرة إلى تغيير الاستقطاب في الخلايا العصبية القشرية في الجسم الحي [76].

ينظم مسار إشارات NEDD4-1/small GTPase Rap2A نمو الخلايا العصبية والخلايا العصبية التشجرية [77]. NEDD4-2 يعزز أيضًا نمو المحاور العصبية [78]. تمت ملاحظة المتغيرات الجينية في NEDD4-2 في المرضى الذين يعانون من تغاير عقدي حول البطينات، وتعدد صغر السن، وضخامة الرأس، والحنك المشقوق، وارتفاق الأصابع [79]، مما يشير إلى دور NEDD4-2 في الهجرة العصبية.

يتكون HECW2 من إنزيم NEDD4 HECT E3 مهم آخر في النمو العصبي. يعمل على استقرار p73، [80] وهو عامل حاسم في تكوين الخلايا العصبية والنمو العصبي. يُظهر تعبير Miceacking p73 تشوهات نمو عصبي حادة مع خلل تكوين الحصين [81]. في الآونة الأخيرة، تم تحديد طفرات دي نوفو في جين HECW2 للمرضى الداخليين الذين يعانون من أمراض النمو العصبي، بما في ذلك الصرع، والمرض الفكري، والكفاءة، وتضخم الرأس [82-85].

تتضمن المرحلة الثالثة من تطور الجهاز العصبي المركزي تكوين عدد لا يحصى من الروابط بين الخلايا العصبية، سواء داخل المناطق أو عبرها. يعد تجانس الفوسفاتيز والتنسين (PTEN) هدفًا معروفًا لـ NEDD4-1 من أجل الانتشار في كل مكان، يليه التدهور.

يبدو أن التفاعل بين PTEN وNEDD4-1 متورط في بناء الاتصالات المتشابكة. يتم التعبير عن NEDD4-1 في الخلايا العقدية لشبكية Xenopus، حيث يؤدي الخلل الوظيفي في Ligase E3 إلى تثبيط شديد للتفرع الطرفي. يُعتقد أن هذا التثبيط ناتج عن تقليل تنظيم PTEN بوساطة NEDD 4-1. في الواقع، أدى انخفاض خلايا NEDD 4-1 المختلة وظيفياً في PTENin إلى إنقاذ العيوب المتفرعة [86].

ومن المثير للاهتمام، أنه تم أيضًا إظهار أن NEDD4-1 منتشر في كل مكان لمستقبلات AMPA، مما يعزز عملية الالتقام الخلوي [87]. دراسة حديثة مرتبطة بالهيمس متعدد الأشكال في جين NEDD4-1 مع مرض انفصام الشخصية والخلل المعرفي [88]. يُطلق على NEDD4-2 اسم Ligase E3 للقنوات الأيونية والناقلات لأنه ثبت أنه في بويضات Xenopus، يثبط بقوة نشاط العديد من قنوات الملاحة.

في الخلايا العصبية القشرية، يتحكم في تركيز الصوديوم داخل الخلايا عن طريق العمل على قنوات بوابات الجهد. وقد تجلى ذلك في الخلايا العصبية القشرية الجنينية من الفئران التي تعاني من نقص NEDD 4-2 [89]. اقترحت دراسة أجريت على البشر دور جين NEDD4-2 في الصرع العام الحساس للضوء، ولكن هذا لا يزال بحاجة إلى إثبات [90]. بشكل عام، حتى الآن، هناك ثلاثة جينات من عائلة NEDD4 E3 ligases (IT، CH، HECW2، andNEDD4-2) ​​مرتبطة باضطرابات النمو العصبي المتلازمية.

ومن المثير للاهتمام، أنه بصرف النظر عن السمات النمائية العصبية، يبدو أن ضخامة الرأس هي مظهر سريري مستمر. تجدر الإشارة إلى أنه تمت ملاحظة ضخامة الرأس أيضًا في اضطرابات النمو العصبي المرتبطة بجينات ترميز إنزيم E3 الأخرى مثل HUWE1 [91].

كما ذكرنا أعلاه، تتفاعل روابط E3 مع PTEN والبروتينات الأخرى المشاركة في مسار الإشارة PI3K-AKT-mTOR. تؤدي المتغيرات المسببة للأمراض في العديد من الجينات في هذا المسار إلى متلازمات فرط النمو مع اضطرابات النمو العصبي وتضخم الرأس [92].

5. NEDD4 E3 Ligases في التنكس العصبي

تشير المزيد والمزيد من الأدلة إلى أن خلل يوبيكويتين-بروتيازوميروتيزومي يبدأ أو يساهم في تفاقم التنكس العصبي في العديد من أمراض التنكس العصبي.

أصبح استكشاف أدوار الأربطة HECT E3 (البروتينات التي يتم التعبير عنها بشكل كبير في الخلايا العصبية والمشاركة في العمليات المرتبطة بالتنكس العصبي، مثل تجميع البروتين، والأكسدة، وموت الخلايا المبرمج، والشذوذات في انتقال الجلوتاماتيرجيك) أمرًا مهمًا. ويعتبر تكوين البروتين الكلي مشاركًا بشكل مباشر في الفيزيولوجيا المرضية. للعديد من الأمراض التنكسية العصبية.

استشهد الباحثون بتجميع بروتينات TDP-43 في مرض التصلب الجانبي الضموري (ALS)، أو مرض أميلوي الزهايمر (AD)، أو مرض باركنسون -syn (PD)، أو مرض هنتنغتين الموسع بالبوليجلوتامين (HD) [93-95] ، على سبيل المثال. NEDD 4-1 متورط في استهداف -سينوكلين إلى الحجرة الاندوسومية وفي تحلل الليزوزومية لـ -سينوكلين [96,97].

وقد ثبت أيضًا أنه يحمي من السمية الناجمة عن السينوكلين في ذبابة الفاكهة وفي نماذج القوارض من PD. الإفراط في التعبير عن NEDD 4-1 في إنقاذ ذبابة الفاكهة - العيوب الحركية الناجمة عن السينوكلين [98].

علاوة على ذلك، فإن NEDD4-1 متورط في تنظيم الببتيد الأميلويد من خلال تواجد البروتين السكري P في كل مكان [99]. تمت الإشارة أيضًا إلى دور الحكة في العديد من الأمراض التنكسية العصبية.

تم العثور عليه في هنتنغتين الموسع بالبولي جلوتامين في التجمعات المحيطة بالنواة أتاكسين -3 ويتفاعل معها. إن الإفراط في التعبير عنه يقلل من تراكم البروتين غير المطوي في الخلايا تحت ظروف الإجهاد [100]. الحكة، مثل WWP1، وNEDD4 E3 آخر، وinteraSpartinhSpartinn، وهو بروتين مشفر بواسطة جين SPG20 والذي يتحور في شكل جسمي متنحي من الشلل النصفي التشنجي الوراثي [15].

ITCH، WWP1، وكذلك NEDL1، تنتشر في كل مكان وتسمح بتحلل بروتين ErbB4 في نموذج خلية لسرطان الثدي [101]. الطفرات في جين ErbB4، الذي يشفر عضوًا في مستقبل عامل نمو البشرة، تعطل مسار Neuregulin-ErbB4، مما يسبب التصلب الجانبي الضموري (ALS)، وهو مرض تنكس عصبي يتميز بفقد الخلايا العصبية الحركية العلوية والسفلية [102].

تعرض الخلايا العصبية الحركية المتحللة عصبيًا في ALS مجاميع إيجابية TDP -43 تحتوي على HECT E3 SMURF2 وبعض ركائزها، Smad2/3 [103]. ارتبط NEDL1 أيضًا بمرض التصلب الجانبي الضموري الناجم عن عمل جين Superoxyde Dismutase 1 (SOD1).

تم وصفه على أنه E3 ubiquitinligase، وهو قادر على الانتشار والتوسط في التحلل البروتيني للنوع البري mutanwild-typeot، بروتينات SOD1 [53]. ومن المثير للاهتمام أن الفئران التي تعرضت للضغط على ترميز الجين HECW1 البشري NEDL1 أظهرت تنكس الخلايا العصبية الحركية وضمور العضلات، كما لوحظ في مرض التصلب الجانبي الضموري [104].

For more information:1950477648nn@gmail.com