تطوير العلاج لضمور العضلات الشوكي: وجهات نظر لضمور العضلات واضطرابات التنكس العصبي الجزء 8

الاستراتيجيات الموجهة للعضلات

يمكن أن تساهم آليات المرض المستقل للعضلات في مرض ضمور العضلات الشوكي في مسار المرض، خاصة في المراحل اللاحقة لدى مرضى ضمور العضلات الشوكي من النوع 2 و3 [50]. مستويات SMN في العضلات والأنسجة الأخرى منخفضة جدًا لدى الفئران والمرضى المصابين بضمور العضلات الشوكي البالغين [50، 138].

أمراض العضلات اللاإرادية هي اضطرابات في الجهاز العصبي والأنسجة العضلية التي تشمل أنواعًا عديدة من الحالات، مثل التصلب المتعدد، والتصلب الجانبي الضموري، والوهن العضلي، وغيرها. لا تؤثر هذه الاضطرابات على حركة العضلات فحسب، بل قد تؤثر أيضًا سلبًا على الوظيفة الإدراكية.

ومع ذلك، فإن الموقف الإيجابي يمكن أن يكون له تأثير إيجابي على اضطرابات العضلات اللاإرادية والذاكرة. أولا، تظهر الأبحاث أن الموقف الإيجابي يمكن أن يقلل من شدة المرض ومدته. عندما يواجه المرضى هذه الأمراض بنشاط، يكونون أكثر استعدادًا لقبول العلاج والتعافي، مما يساعد على تسريع عملية الشفاء. بالإضافة إلى ذلك، يمكن للموقف الإيجابي أن يقلل من قلق المرضى واكتئابهم بشأن المرض، مما يضر الذاكرة والوظيفة الإدراكية.

بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن تكون تعديلات نمط الحياة مفيدة أيضًا. ممارسة الرياضة البدنية المناسبة يمكن أن تحسن حالة العضلات، وتعزز الدورة الدموية وإمدادات الأكسجين، مما يساعد على تعزيز الوظائف المعرفية للدماغ. كما أن اتباع نظام غذائي صحي هو عامل رئيسي. يمكن أن توفر الأطعمة المغذية كميات كبيرة من الفيتامينات والمعادن، والتي يمكن أن تساعد في تحسين مناعة الجسم ومقاومته، وبالتالي تقليل خطر الإصابة بأمراض أخرى.

بمساعدة العقلية الإيجابية ونمط الحياة الصحي، يمكن للأشخاص الذين يعانون من اضطرابات العضلات اللاإرادية أن يعيشوا بمزيد من النشاط والطاقة. في حين أن هذه الأمراض لا يمكن تجنبها، إلا أن نمط الحياة الصحي يمكن أن يساعد في تقليل تأثيرها السلبي علينا ويقطع شوطا طويلا في تحسين الذاكرة والوظيفة الإدراكية. لذلك، يجب أن نبقى متفائلين، ونواجه التحديات، ونحاول أن نعيش بصحة جيدة قدر الإمكان، ونتحرك في اتجاه التطور الإيجابي. يمكن ملاحظة أننا بحاجة إلى تحسين الذاكرة، ويمكن لـ Cistanche deserticola أن يحسن الذاكرة بشكل كبير، لأن Cistanche deserticola يمكنه أيضًا تنظيم توازن الناقلات العصبية، مثل زيادة مستويات الأسيتيل كولين وعوامل النمو. هذه المواد مهمة جدًا للذاكرة والتعلم. بالإضافة إلى ذلك، يمكن لـ Cistanche deserticola أيضًا تحسين تدفق الدم وتعزيز توصيل الأكسجين، مما يضمن حصول الدماغ على العناصر الغذائية والطاقة الكافية، وبالتالي تحسين حيوية الدماغ والقدرة على التحمل.

انقر فوق "معرفة" لتحسين الذاكرة قصيرة المدى

لمنع فقدان كتلة العضلات، تم اقتراح تثبيط الميوستاتين كخيار لأن عامل النمو / التمايز المفرز هذا يعمل كمنظم سلبي لنمو ألياف العضلات الهيكلية وحجمها [169، 191، 332].

يتم تثبيط نشاط الميوستاتين بشكل طبيعي بواسطة فوليستاتين وبروببتيد الميوستاتين [118]. الدراسات الأولى التي أجريت على تثبيط الميوستاتين في نماذج ضمور العضلات الشوكي الشديدة لم تظهر تأثيرات ملحوظة [248، 284].

ومن المثير للاهتمام أن تأثيرات تثبيط الميوستاتين كانت أقوى في نماذج الفئران ذات الأشكال الأكثر اعتدالًا من ضمور العضلات الشوكي. على وجه الخصوص، في المراحل اللاحقة من المرض، يبدو أن تثبيط الميوستاتين له تأثير إيجابي على الوظيفة الحركية والبقاء على قيد الحياة بالإضافة إلى ضمور العضلات والعظام [86,179, 331].

SRK-015/Apitegromap هو جسم مضاد أحادي النسيلة انتقائي يحجب الميوستاتين [86، 236]. وهو قيد التحقيق حاليًا في المرحلة الثانية من دراسة توباز لـ 57 مريضًا من النوع 2 والنوع 3 من ضمور العضلات الشوكي الذين تلقوا بالفعل نوسينرسن (مجموعة متنقلة؛ 2-20 مجم/كجم).

في المجموعة غير المتنقلة (20 مجم/كجم)، تم اختباره كعلاج وحيد وبالاشتراك مع نوسينرسن. وعلى نفس المنوال، يعتبر منشط التروبونين ريلديسيمتيف (CK-2127107) مُعدِّلًا آخر لضمور العضلات وفقدانها. من قوة العضلات. يعمل هذا الجزيء عن طريق إبطاء إطلاق الكالسيوم من مركب التروبونين وبالتالي تحسس استجابة القسيم العضلي للكالسيوم [130]، مما يؤدي إلى تعزيز الانقباض.

والأهم من ذلك أنه يضخم استجابة تردد قوة العضلات الهيكلية عند تحفيز العصب [9]. تمت دراسة Reldesemtiv في دراسة المرحلة الثانية مزدوجة التعمية والعشوائية والمضبوطة بالعلاج الوهمي (NCT02644668) في مجموعتين. إن الاستخدام الفموي لجرعة واحدة من Reldesemtiv جيد التحمل. ما إذا كان هذا العلاج يحسن أيضًا الوظيفة الحركية يتم التحقيق فيه حاليًا مع مجموعات أكبر من مرضى ضمور العضلات الشوكي [258].

تم أيضًا اختبار عامل النمو الشبيه بالأنسولين البشري 1 (IGF1)، والذي أظهر بالفعل إمكانات وقائية عصبية في نماذج الفئران المصابة بضمور العضلات الشوكي، في نماذج الفئران SMARD1/DSMA1 (الماوس Nmd2J). الفئران Nmd2J تعاني من نقص IGF -1- وتظهر انتعاشًا لمستقبل IGF -1 في عضلة المعدة والحجاب الحاجز، وهو ما لا يتم ملاحظته في الحبل الشوكي [159].

يمكن تعويض نقص Te IGF-1 عن طريق التطبيق الدوائي لـ pegylatedIGF البشري -1. يعمل هذا التطبيق الخارجي على تطبيع تمايز الألياف العضلية في الحجاب الحاجز ويؤدي إلى إنقاذ جزئي في عضلة الساق [159]. لسوء الحظ، التأثير التعويضي لـ PEG-IGF-1 لا يمكنه مقاومة الضمور. لا يتضاءل جسم الخلية وفقدان محور عصبي للخلايا العصبية الحركية عن طريق علاج IGF -1 في الفئران Nmd2J [159].

علاجات قليل النوكليوتيد والجينات التي تتجاوز SMA للاضطرابات التنكسية العصبية والعضلية الأخرى

تركز معظم علاجات قليل النوكليوتيد على إسكات الجينات وتعديل النسخ واللصق. نظرًا لأن أليغنوكليوتيدات تتفاعل عادةً مع جزيئاتها المستهدفة عبر الاقتران الأساسي التكميلي، فيمكن استخلاص مركبات الرصاص الخاصة بالجين من التسلسل الأولي للجين المستهدف.

كما أن التعديلات لزيادة التوافر الحيوي، مثل تمرير غشاء البلازما بشكل صحيح وزيادة المقاومة للنوكليازات، ممكنة وقد تم إدخالها بنجاح [182].

بالإضافة إلى ذلك، تسمح أدوات المعلوماتية الحيوية بتجنب التأثيرات المتوقعة للهدف. فيما يتعلق بتطبيقات ASO للعلاجات الفردية، من الممكن أيضًا استهداف تسلسلات خاصة بالمريض في أليلات محددة مثل تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNPs) أو النسخ المتحولة الموسعة المحتوية على التكرار والتي تسبب أمراضًا نادرة. ويبدو هذا كميزة على الفحص التقليدي لـ جزيئات صغيرة تعتمد على التأثيرات على آليات الهدف الخلوي المحددة.

على الرغم من أن الجزيئات الصغيرة تحمل أيضًا ميزة التطبيق الجهازي، إلا أنها تحتاج عادةً إلى تحليلات سمية واسعة النطاق وتحسين كيميائي لتقليل التأثيرات غير المستهدفة. يتم تصنيف ASOs إلى ASOs المختصة بـ RNase H وASOs ذات الكتلة الجامدة بدون نشاط RNase H.

يمكن أن تتداخل أليغنوكليوتيدات الكتلة الفراغية مع تفاعلات DNA-RNA و/أو RNA-بروتين والتسلسلات الخاصة بالقناع ضمن نسخة مستهدفة [250]. يتم استخدامها في الغالب لتعديل الربط البديل لاستبعاد (تخطي exon) أو الاحتفاظ بإكسون (إكسون) محدد (إدراج خارجي). في هذه الحالات، تشير "أقنعة" قليل النوكليوتيد إلى تحويله إلى غير مرئي للجسيم الضفير.

يؤدي هذا في النهاية إلى تعديلات في أحداث الربط، على سبيل المثال، الاحتفاظ بـ SMN2 exon 7 [277]. في ما يلي، سنقدم لمحة عامة عن تطبيقات ASO الحالية في الاضطرابات العصبية والعضلية خارج نطاق SMA.

علاجات ASO في التصلب الجانبي الضموري (ALS) التصلب الجانبي الضموري هو اضطراب عصبي حركي مميت، يظهر في الغالب عند البالغين. 10% من حالات التصلب الجانبي الضموري هي عائلية (fALS)، في حين تعتبر الحالات المتبقية "متفرقة" (SALS) بدون تاريخ عائلي واضح[150]. اكتشفت التحليلات الجينية الموسعة جميع الجينات الرئيسية للأشكال أحادية المنشأ من مرض التصلب الجانبي الضموري [42].

ومع ذلك، فإن السؤال المتعلق بكيفية تأثير الطفرات ذات الصلة على وظيفة منتجات الجينات المقابلة، في جميع الحالات تقريبًا، لم تتم الإجابة عليه بشكل مناسب. وهذا له عواقب على تطوير الاستراتيجيات العلاجية القائمة على الجينات. في حالة تسبب هذه الطفرات في فقدان الوظيفة (LOF)، يجب تصميم الأساليب ذات الصلة لإعادة إنشاء هذه الوظيفة.

تتطلب طفرات اكتساب الوظيفة (GOF) حصار/تثبيط الجين المتحور ومنتجه. ومع ذلك، فإن تقليل تنظيم التعبير عن الطفرة الجينية يؤثر أيضًا على التعبير عن الأليل غير المتأثر. معظم الطفرات الموصوفة للأشكال العائلية لمرض التصلب الجانبي الضموري تظهر أنماط الوراثة السائدة وتتضمن آليات GOF مثل مجاميع البروتين أو خصائص البروتين المتغيرة التي تؤثر على العمليات الخلوية الأساسية [290 ].

ومع ذلك، هناك أدلة على أن GOF وLOF يجتمعان معًا في بعض الطفرات الجينية المسببة لمرض التصلب الجانبي الضموري مثل التمدد المزمن لـ C9ORF72 [278، 290]. ويتطلب هذا الوضع بعد ذلك استراتيجيات تؤثر فقط على الجين المتحول والنسخة. سنقوم هنا بتجسيد تطبيق ASO في حالات معدلات SOD1 وC9ORF72 وFUS ومعدلات geneALS.

For more information:1950477648nn@gmail.com