تكشف الدراسة العشوائية المندلية عبر العرقيات عن علاقات سببية بين عوامل الاستقلاب القلبي وأمراض الكلى المزمنة Ⅲ

مناقشة

In this trans-ethnic MR study, we comprehensively assessed the causality of 45 risk factors on CKD and eGFR in >1 million Europeans and 17 risk factors on CKD and eGFR in > 250,000 East Asians. Using MR approaches, including five two-sample MR methods and multivariable MR, we found reliable evidence for the causal effects of eight cardiometabolic-related risk factors [BMI, SBP, hypertension, T2D, nephrolithiasis, HDL-C, apolipoprotein A-I and lipoprotein(a)] on CKD. The remaining 37 risk factors, including smoking and serum uric acid, had weak evidence to support causal effects on CKD using the currently available data. These findings are consistent with previous MR studies that analyzed similar risk factors separately.40–44 In addition, the null finding of the serum uric acid agreed with the recent clinical trial investigating the effects of serum urate-lowering (using Allopurinol) on CKD progression.45,46 Notably, our extensive MR and follow-up analyses suggested the possibility of glucose-independent pathways linking T2D with CKD. Using nonlinear MR, we observed a threshold relationship between genetically predicted BMI and CKD risk, with increased CKD risk at a BMI of >25 كجم/م2 .

انقر هنا للحصول على فرصة لوظيفة الكلى

تمت مقارنة الأنماط السببية لـ 17 عامل خطر عبر السلالتين ولاحظنا تأثيرات متسقة لـ T2D، ومؤشر كتلة الجسم، وتحصي الكلية على مرض الكلى المزمن في الأوروبيين وشرق آسيا. في المقابل، لوحظت أنماط سببية مميزة بين السلالات عند دراسة تأثير ارتفاع ضغط الدم على مرض الكلى المزمن، مع وجود تقدير سببي قوي لدى الأوروبيين لم يتم تكراره في تحليل شرق آسيا. تشير هذه النتائج إلى أن هناك حاجة إلى دراسة متأنية قبل تنفيذ التدخلات لعوامل خطر الإصابة بأمراض الكلى المزمنة لدى المشاركين من أصل واحد بناءً على أدلة من أصل آخر.

من بين عوامل الخطر ذات الأولوية، يعد ارتفاع ضغط الدم أحد أكثر العوامل شيوعًاعوامل الخطر لتدهور وظائف الكلىفي المرضى الذين يعانون من CKD أو بدونه.47-49 دعمت دراسة MR حديثة ثنائية الاتجاه في الأوروبيينالآثار السببية لارتفاع وظائف الكلىعلى انخفاض ضغط الدم باستخدام أدوات eGFR التي تسيطر عليها نيتروجين اليوريا في الدم. ومع ذلك، اقترحت نفس الدراسة أدلة غير حاسمة على تأثير ضغط الدم على eGFR.50 في تحليلنا للرنين المغناطيسي، وجدنا دليلاً على وجود تأثيرات سببية إيجابية ثنائية الاتجاه بين ارتفاع ضغط الدم وأمراض الكلى المزمنة لدى الأوروبيين.

كد،فشل كلوي مزمن; مؤشر كتلة الجسم، مؤشر كتلة الجسم. HDL، البروتين الدهني عالي الكثافة. CETP، بروتين نقل استر الكولسترول. Lp (أ)، البروتين الدهني (أ)؛ CRP، بروتين سي التفاعلي.

هناك عدة تفسيرات محتملة لنتائج الرنين المغناطيسي غير المتسقة عبر هذه الدراسات. يو وآخرون. استخدمت الارتباطات الجينية لضغط الدم التي تم تعديلها لمؤشر كتلة الجسم مع الارتباطات الجينية لـeGFR وCKDالتي لم يتم تعديلها لمؤشر كتلة الجسم في تحليل الرنين المغناطيسي الخاص بهم. نظرًا للدور السببي لمؤشر كتلة الجسم على كل من مرض الكلى المزمن وارتفاع ضغط الدم، فإن التحكم فقط في مؤشر كتلة الجسم في بيانات التعرض قد يخلق تحيزًا غير مقصود في تقديرات MR، كما هو موضح سابقًا. 51 التفسير البديل هو الفرق في التحقق من حالة مرض الكلى المزمن. على وجه التحديد، استخدمنا حالات مرض الكلى المزمن التي تم تشخيصها سريريًا، والتي قد توفر قوة إحصائية إضافية وتوفر أدلة أكثر موثوقية لتأثيرضغط الدم على CKD.

نظرًا للاختلاف في أدلة الرنين المغناطيسي عبر الأسلاف التي لاحظناها، بالإضافة إلى الأدلة السابقة من الأدبيات، فمن الممكن أن يكون لارتفاع ضغط الدم تأثيرات تفاضلية على مرض الكلى المزمن حسب السلالة. تم الإبلاغ سابقًا عن فوارق عرقية فيما يتعلق بارتفاع ضغط الدم وأمراض الكلى المزمنة.52،53 على سبيل المثال، الأشخاص الصينيون المصابون بارتفاع ضغط الدم لديهم خطر أقل للإصابة بأمراض الكلى المزمنة مقارنة بالأشخاص الأوروبيين المصابين بارتفاع ضغط الدم.52 بالإضافة إلى ذلك، في عام 2019، شكل اعتلال الكلية الناتج عن ارتفاع ضغط الدم 27٪ من حالات إجمالي حالات مرض الكلى المزمن في الولايات المتحدة الأمريكية ولكن 20.8٪ من إجمالي حالات مرض الكلى المزمن بين الصينيين.54،55 هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات القوية للتحقق من صحة التأثير السببي لضغط الدم على مرض الكلى المزمن عبر الأجداد.
بالإضافة إلى ذلك، اقترحت تحليلات الرنين المغناطيسي لدينا تأثيرات سببية كبيرة لمؤشر كتلة الجسم وتحصي الكلية على مرض الكلى المزمن. وقد أشارت الدراسات الرصدية السابقة إلى أن مؤشر كتلة الجسم يرتبط بشكل إيجابي مع بداية مرض الكلى المزمن 56 ومرض الكلى في المرحلة النهائية 57،58 ويرتبط سلبا معوظيفة الكلى59. تأثير إنقاص الوزن على تقليل خطر الإصابة باعتلال الكلية السكري لدى مرضى T2D60 وتباطؤهمانخفاض وظائف الكلىكما تم الإبلاغ عنها أيضًا.61 باستخدام أساليب MR الخطية وغير الخطية، لاحظنا وجود علاقة سببية بين مؤشر كتلة الجسم وCKD. علاوة على ذلك، يعد حصوات الكلى مصدر قلق صحي شائع وخطير على مستوى العالم.62-64 هناك أدلة متزايدة تشير إلى أن وجودحصى الكلىهو عامل خطر لـ CKD.62،65 على سبيل المثال، يميل الأشخاص الذين يعانون من حصوات الكلى إلى انخفاض معدل الترشيح الكبيبي (eGFR).63،66 أشارت دراسة أترابية سابقة إلى أنه حتى نوبة واحدة من حصوات الكلى كانت مرتبطة بزيادة احتمال حدوث نتائج كلوية ضارة. 67 اقترحت دراسة وراثية حديثة أيضًا وجود علاقة عكسية بين معدل الترشيح الكبيبي (eGFR) وتكوين حصوات الكلى. 68 ومع ذلك، لم يتم التحقيق في العلاقة السببية بين تحصي الكلية ومرض الكلى المزمن (CKD) من قبل. دعم تحليل الرنين المغناطيسي الخاص بنا التأثير السببي لزيادة خطر تحصي الكلية في زيادة خطر الإصابة بمرض الكلى المزمن. وهذا له أهمية خاصة لأن اعتلال الكلية الانسدادي هو من بين الأسباب الرئيسية لمرض الكلى المزمن لدى عامة السكان. على وجه التحديد، هو السبب الرئيسي الثالث لمرض الكلى المزمن بين السكان الصينيين ويقدر أنه موجود في 15.6٪ من حالات مرض الكلى المزمن.

والجدير بالذكر،مرض الكلى السكرييعتبر النوع الأكثر شيوعًا لـ CKD في جميع أنحاء العالم.69 اقترحت دراسة MR سابقة لـ T2D على CKD لدى المشاركين الصينيين وجود علاقة سببية قوية بين النمطين الظاهريين،70 والتي تتماشى مع نتائج MR التي توصلنا إليها في كل من شرق آسيا والأوروبيين. ومع ذلك، على الرغم من الأدلة الموثوقة على وجود تأثير سببي لـ T2D على مرض الكلى المزمن، فقد وجد MR الخطي وغير الخطي لدينا أدلة محدودة لدعم التأثيرات السببية للأنماط الظاهرية المرتبطة بالجلوكوز والأنسولين على مرض الكلى المزمن. وهذا يتوافق مع النتائج التي توصلت إليها دراسة سابقة بالرنين المغناطيسي أجريت في أوروبا.71 وقد لوحظ أيضًا أنه مع زيادة استخدام الأدوية الخافضة للجلوكوز، لم ينخفض ​​معدل انتشار مرض الكلى المزمن لدى مرضى السكري بالقدر المتوقع.72 ويدعم هذا من خلال تحليل تلوي للتجارب المعشاة ذات الشواهد التي وجدت أن التحكم المكثف في الجلوكوز له تأثير غير حاسم على تقليل خطر الإصابة بمرض الكلى في المرحلة النهائية.73 تشير هذه النتائج، إلى جانب نتائج التصوير بالرنين المغناطيسي، إلى أن المسارات المستقلة عن الجلوكوز يمكن أن تلعب دورًا في العلاقة بين مرض السكري ومرض الكلى المزمن. علاوة على ذلك، فقد تم اقتراح باستمرار أن التأثيرات المفيدة لمثبطات SGLT2 (الأدوية المضادة للسكري) على النتائج الكلوية يمكن التوسط فيها عن طريق مسارات مستقلة عن الجلوكوز.74،75 أحد القيود المحتملة لتحليلنا فيما يتعلق بدمج هذه النتيجة هو أن تم إجراء GWAS للجلوكوز الذي استخدمناه على عامة السكان الذين تكون مستويات الجلوكوز في الصيام لديهم<7 mmol/L. Existing MR studies using these data have made the assumption that the glucose change in the general population is similar to that in diabetic patients (i.e. individuals whose fasting glucose levels are typically >7 مليمول/لتر)، وهو ما قد لا يكون صحيحًا بالضرورة. على الرغم من أن تحليلنا الطبقي بالرنين المغناطيسي أظهر اختلافًا بسيطًا بين مرضى السكري وغير المصابين بالسكري، إلا أننا نعتقد أن هناك حاجة إلى أدوات وراثية أفضل مستمدة من مجموعة مرضى السكري وتجارب سريرية مصممة جيدًا لتقييم تأثير الآليات المعتمدة على الجلوكوز والمستقلة على مرض الكلى المزمن. وقاية.

لقد تم توثيق فرط شحميات الدم وخلل شحوم الدم على نطاق واسع على أنهما مرتبطان بأمراض الكلى. 76،77 لكن التأثيرات السببية لمكونات الدهون على مرض الكلى المزمن لا تزال غير واضحة. اقترحت بعض دراسات الرنين المغناطيسي الحديثة وجود تأثير وقائي لارتفاع HDL-C على مرض الكلى المزمن في الأوروبيين،78 وتأثير سلبي لارتفاع الدهون الثلاثية على مرض الكلى المزمن في الصينيين79، وتأثير اسمي لخفض البروتين الدهني (أ) على تقليل خطر مرض الكلى المزمن.80 في هذا الدراسة، لقد تحققنا من صحةنتائج HDL-C، وأكد تأثير الدهون الثلاثية في Biobank Japan، وعزز الأدلة على وجود البروتين الدهني (أ) في عينات مستقلة تمامًا. إلى جانب تأكيد هذه النتائج الموجودة، أنشأت دراستنا أيضًا أدلة سببية جديدة لخصائص البروتين الدهني البروتيني AI والبروتين غير الشحمي AI لـ HDL-C على خطر الإصابة بمرض الكلى المزمن لدى الأوروبيين. علاوة على ذلك، فقد وسّعت دراستنا النتائج التي توصلت إليها الدراسات الحديثة حول HDL-C81 ومثبطات بروتين نقل إستر الكولستريل،82 والتي تدعم التأثير السببي لمستويات بروتين نقل إستر الكولستريل المنتشرة على مرض الكلى المزمن لدى الأوروبيين. إن التأثير السببي الملحوظ لـ HDL-C وتأثير مستويات بروتين نقل إستر الكولستريل على مرض الكلى المزمن يزيد من احتمال أن زيادة تركيز HDL-C قد يوفر استراتيجية تدخل محتملة للوقاية من مرض الكلى المزمن. علاوة على ذلك، أظهرت دراستنا أن التأثير السببي لمستويات البروتين الدهني (أ) على مرض الكلى المزمن كان مستقلاً عن حجم البروتين الدهني (أ). تشير هذه النتيجة، جنبًا إلى جنب مع الأدلة الرصدية السابقة، 83-85، إلى إمكانية استخدام علاجات خفض البروتين الدهني (أ)، مثل بيلاكارسين [المعروف أيضًا باسم IONIS-APO(a)-LRx]، في تقليل مخاطر مرض الكلى المزمن.{{13} } بشكل عام، سلطت النتائج التي توصلنا إليها الضوء على إمكانية وجود العديد من استراتيجيات إدارة الدهون في الحد من مخاطر مرض الكلى المزمن.

نقاط القوة والضعف

تتمتع دراستنا ببعض نقاط القوة مقارنة بالدراسات السابقة في هذا الإطار. استخدمنا مرض الكلى المزمن المشخص سريريًا (بدلاً من استخدام eGFR أقل من 60 مل/دقيقة/1.73 م2 فقط لتحديد مرض الكلى المزمن) في دراستين أوروبيتين (البنك الحيوي في المملكة المتحدة وHUNT) ودراستين في شرق آسيا (بنك كادوري الحيوي الصيني واليابان-بنك الكلى الحيوي/ToMMo). شملت هذه الدراسات الأربع مشاركين لديهم مستويات غير طبيعية من بروتين البول ولكن مع معدل الترشيح الكبيبي الطبيعي (eGFR) كحالات مرض الكلى المزمن. أدى هذا إلى زيادة قوة تعريف CKD. من خلال التحقق الشامل من صحة نتائج MR في دراسات مرض الكلى المزمن الست، قمنا أيضًا بتعزيز موثوقية الأطلس السببي الذي استخلصناه من عوامل الخطر لمرض الكلى المزمن بشكل كبير.

دراستنا لديها أيضا بعض القيود المحتملة. أولاً، استخدمنا رمز ICD 10 لتحديد حالات مرض الكلى المزمن في ثلاث من الدراسات الست. استبعدت معايير الاختيار هذه الحالات غير المشخصة والتشخيصات التي تم إجراؤها في العيادات الخارجية. وبالنظر إلى انخفاض الوعي بمرض مرض الكلى المزمن، فإن مثل هذا التصنيف الخاطئ للنتيجة قد يقلل من قوة دراستنا. ومع ذلك، كمقايضة، استبعد هذا النهج أيضًا العينات غير CKD من مجموعة الحالات (على سبيل المثال، المشاركون الذين لديهم قياس واحد لمعدل الترشيح الكبيبي (eGFR) لـ<60 due to measurement error), which brought additional power to the statistical analysis. Second, we set up a stringent Bonferroni-corrected threshold together with other criteria (e.g. little evidence of pleiotropy) to select the top MR findings. Such a strategy could create some false-negative findings but minimize the possibility of identifying false-positive findings. With the aim of supporting the future clinical practice of CKD management, we decided to apply such a stringent strategy to provide the most reliable causal evidence using genetics. Second, in the MR analysis, genetic predictors for binary exposures (e.g. coronary artery disease) are not mimicking the exposure itself, but the pre-disposition to the exposure instead.89 Consequently, our results must be interpreted as the effect of removing the predisposition to binary exposure (rather than treatment of the exposure) to reduce CKD risk. In addition, due to the relative lack of GWAS samples in East Asians, we could only examine causal effects for 17 of the 45 risk factors for this ancestry. For the same reason, the number of instruments for each risk factor in the analyses differed between the two ancestries. For risk factors with different MR evidence across ancestries, we conducted a comprehensive set of sensitivity analyses to minimize the influence of differences in power and instrument strength across ancestries. Other limitations of the study are listed in Supplementary Note S7 (available as Supplementary data at IJE online).

الاستنتاجات

By evaluating the causal evidence for 45 risk factors on CKD in >1 million individuals of European ancestry and 17 risk factors in >250 000 من الأفراد من أصول شرق آسيوية، لقد أظهرنا أن ثمانية عوامل خطر تعتبر سببية بشكل موثوق لمرض الكلى المزمن لدى الأوروبيين وثلاثة منها سببية أيضًا في شرق آسيا. ترتبط عوامل الخطر هذه في الغالب بصحة القلب والتمثيل الغذائي، مما يدعم العلاقة السببية المشتركة بين صحة القلب والتمثيل الغذائي ووظائف الكلى. يشير النمط السببي المختلف بين ارتفاع ضغط الدم ومرض الكلى المزمن لدى الأوروبيين مقارنةً بمثيله في شرق آسيا إلى أن ضغط الدم قد يكون له دور خاص بالسلالة في مسببات مرض الكلى المزمن. في النهاية، قد يكون لنتائجنا آثار سريرية مهمة فيما يتعلق بإبلاغ الوقاية الأولية لدى الأفراد "المعرضين للخطر" ذوي وظائف الكلى الطبيعية، مما قد يساعد بدوره في تقليل عبء مرض الكلى المزمن على مستوى العالم.

توافر البيانات

تتوفر بيانات الارتباط الوراثي لعوامل الخطر المحددة في الجداول التكميلية (متوفرة كبيانات تكميلية على IJE عبر الإنترنت). إحصائيات ملخص GWAS لـCKD وeGFRالتي تم إنشاؤها باستخدام بيانات UK Biobank وCKDGen متاحة من قاعدة بيانات MRC-IEU OpenGWAS (https://gwas.mrcieu.ac.uk/) وموقع CKDGen (http://ckdgen.imbi.uni-freiburg.de/) )، على التوالى. يمكن الوصول إلى نتائج GWAS من HUNT وBiobank Japan وChina Kadoorie Biobank وJapan-Kidney-Biobank/ToMMo عن طريق الطلب من أصحاب البيانات. يمكن الوصول إلى بيانات China Kadoorie Biobank الأولية التي تستند إليها هذه المقالة عبر طلب بيانات رسمي إلى ckbaccess@ndph.ox. ac.uk، باتباع سياسات الوصول إلى البيانات الخاصة بالمؤسسة. بيانات التحكيم الأولية للحدث ليست متاحة للجمهور. ستتم مشاركة البيانات الأساسية لهذه المقالة بناءً على طلب معقول للمؤلف المقابل.

الكاتب الاشتراكات

JZ هو الضامن. أجرى JZ وYMZ وHR تحليل MR الخطي؛ قام JZ وHR بإجراء MR غير الخطي بدعم من SF وQY وSB؛ قامت JZ وHR وLFT بإجراء GWAS في البنك الحيوي في المملكة المتحدة ودراسة HUNT؛ أجرت YS وMY وNK GWAS في كل مجموعة وأجرت التحليل التلوي GWAS في دراسة Japan-Kidney-Biobank/ToMMo؛ قام MA وMK وKM وYK وYO بإجراء GWAS في Biobank Japan؛ أجرت CQY وJCL تجربة GWAS في بنك Kadoorie Biobank الصيني؛ قام كل من JZ وYMZ وBE بتشكيل المراجعة المنهجية لعوامل خطر الإصابة بمرض الكلى المزمن؛ أجرى REW تحليلات الحساسية للتدخين ومرض الكلى المزمن؛ قدمت PCH وAH وJR وBMB وLFT وKH وSH وAK وCP وMW وBOA بيانات أساسية ودعمت تحليلات MR؛ قام MCB وYC وRC وSH وNF وAPM وGDS وSB وCQY وBOA بمراجعة الورقة وقدموا تعليقات رئيسية؛ JZ، YMZ، HR، VW، YS، YL، GDS، SB، BOA، HZ و TRG كتب المخطوطة؛ قامت JZ وYMZ وHZ وTRG بتصميم وتصميم الدراسة والإشراف على جميع التحليلات.

مراجع

1. توماس آر، كانسو أ، سيدور جي آر. مرض الكلى المزمن ومضاعفاته. بريم كير 200؛35:329–44، سابعا.

2. Webster AC، Nagler EV، Morton RL، Masson P. مرض الكلى المزمن. لانسيت 201؛389:1238–52.

3. دالريمبل إل إس، كاتز آر، كيستينباوم بي وآخرون. مرض الكلى المزمن وخطر الإصابة بمرض الكلى في نهاية المرحلة مقابل الموت. J Gen Intern Med 201;26:379–85.

4. التعاون في مجال مرض الكلى المزمن GBD. العبء العالمي والإقليمي والوطني لمرض الكلى المزمن، 1990-2017: تحليل منهجي لدراسة العبء العالمي للأمراض 2017. لانسيت 2020;395:709–33.

5. Davies NM، Holmes MV، Davey Smith G. قراءة الدراسات العشوائية المندلية: دليل، ومسرد، وقائمة مرجعية للأطباء. بمج 201؛362:k601.

6. Davey Smith G, Ebrahim S. "العشوائية المندلية": هل يمكن لعلم الأوبئة الوراثية أن يساهم في فهم المحددات البيئية للمرض؟ إنت J Epidemiol 200;32:1–22.

7. تشنغ جيه، بيرد د، بورخيس إم سي وآخرون. التطورات الأخيرة في الدراسات العشوائية المندلية. Curr Epidemiol Rep 201;4: 330–45.

8. ووتكي إم، لي واي، لي إم وآخرون؛ برنامج VA مليون للمحاربين القدامى. كتالوج للمواقع الوراثية المرتبطة بوظيفة الكلى من تحليلات مليون فرد. نات جينيت 2019;51:957–72.

9. سودلو سي، جالاتشر جي، ألين إن وآخرون. البنك الحيوي في المملكة المتحدة: مورد مفتوح الوصول لتحديد أسباب مجموعة واسعة من الأمراض المعقدة في منتصف العمر وكبار السن. بلوس ميد 201؛12:e1001779.

10. هولمن ج، ميدثجيل ك، كروجر Ø وآخرون. دراسة الصحة في نورد ترونديلاج 1995-97 (البحث 2). نورسك إبيديميول 200؛ 13: 19–32.

الخدمة الداعمة لشركة Wecistanche - أكبر مصدر للسيستانش في الصين:

البريد الإلكتروني:wallence.suen@wecistanche.com

واتساب/هاتف:+86 15292862950

تسوق لمزيد من تفاصيل المواصفات:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

احصل على مستخلص السيستانش العضوي الطبيعي الذي يحتوي على 25% من الإكيناكوسيد و9% من الأكتيوسايد لعلاج عدوى الكلى