علاج أمراض الكلى: الخلايا الجذعية الوسيطة والحويصلات خارج الخلية
Mar 23, 2022
اتصال:joanna.jia@wecistanche.com/ واتساب: 008618081934791
الجزء الثاني: الخلايا الجذعية الوسيطة والحويصلات خارج الخلية في علاج أمراض الكلى
يولينغ هوانغ ولينا يانغ
الملخص
أمراض الكلىتشكل خطرا على صحة الإنسان بسبب ارتفاع معدل الإصابة والوفيات. في الدراسات قبل السريرية والسريرية ، تم الاعتراف بذلكالخلايا الجذعية الوسيطة(MSCs) فعالة وآمنة عند استخدامها لعلاج أمراض الكلى. MSCs (الخلايا الجذعية الوسيطة) يلعبون دورهم بشكل رئيسي من خلال إفراز العوامل الغذائية وتقديمهاحويصلات خارج الخلية(EVs). المواد الجينية والبروتينات الموجودة في المركبات الكهربائية المشتقة من MSC (حويصلات خارج الخلية) (MSC-EVs) ، باعتبارها وسيلة مهمة للاتصال الخلوي ، أصبحت محورًا بحثيًا للعلاج الموجه لأمراض الكلى. في الوقت الحاضر ، MSC-EVs(حويصلات خارج الخلية)أظهرت تأثيرات علاجية واضحة على إصابة الكلى الحادة (AKI) ، وأمراض الكلى المزمنة (CKD) ، واعتلال الكلية السكري (DN) ، ومرض تصلب الشرايين الكلوي (ARVD) ؛ ومع ذلك ، فإن أدوارهم في الكلى المزروعة لا تزال مثيرة للجدل. تلخص هذه المراجعة الآليات التي يتم من خلالها استخدام MSC-EVs(حويصلات خارج الخلية)علاج هذه الأمراض في نماذج حيوانية ويقترح مشاكل معينة ، متوقعًا تسهيل الممارسة السريرية المقابلة في المستقبل.
الكلمات المفتاحية: أمراض الكلى ، الخلايا الجذعية الوسيطة ، الحويصلات خارج الخلية
cistanche كمال الاجسامفيوظائف الكلى
انقر هنا للجزء Ⅰ
MSC-EVs وأمراض الكلى
MSC-EVs(حويصلات خارج الخلية)و AKl
ينتشر القصور الكلوي الحاد في المرضى المصابين بأمراض خطيرة ، وحتى معدل وفيات مرضى القصور الكلوي الحاد غير الموجودين في وحدات العناية المركزة يصل إلى 10-20 في المائة [45]. لا يزال هناك نقص في العلاجات المحددة والفعالة لـ AKI ، في حين أن زراعة الخلايا الجذعية واعدة. أكدت تجارب عديدة فوائد الخلايا الجذعية السرطانية(الخلايا الجذعية الوسيطة)في علاج القصور الكلوي الحاد والعديد من طرق تعزيز تأثير الخلايا الجذعية السرطانية(الخلايا الجذعية الوسيطة)ظهرت في السنوات الأخيرة. على سبيل المثال ، -17 وجدنا أنه قادر على زيادة النسبة المئوية لـ Treg عبر مسار مسار COX -2 / PGE2 ومحاكاة وظيفة كبت المناعة في الخلايا الجذعية السرطانية(الخلايا الجذعية الوسيطة)[46] ؛ عن طريق طلاء MSCs(الخلايا الجذعية الوسيطة)بأجسام مضادة موجهة ضد جزيء إصابة الكلى -1 ، وهو احتباس الخلايا الجذعية السرطانية(الخلايا الجذعية الوسيطة)في الكلى الدماغية لفترات طويلة [47] ؛ في نموذج الفأر من AKI ، MSCs الناجم عن سيسبلاتين(الخلايا الجذعية الوسيطة)يتم حقنها مباشرة في الشريان الأورطي باستخدام تقنية طفيفة التوغل ، مما يحسن المعدل الفعال لاستخدام الخلايا الجذعية السرطانية(الخلايا الجذعية الوسيطة) [48].
مع تقدم البحث ، تظهر الأدلة أن MSC-EVs(حويصلات خارج الخلية)تلعب دورًا رئيسيًا في علاج القصور الكلوي الحاد. MSC-EVs(حويصلات خارج الخلية)يمكن أن يخفف القصور الكلوي الحاد عن طريق تثبيط الأكسدة والاستماتة والالتهاب وتنظيم تكوين الأوعية ، ودورة الخلية ، والتجدد ، والالتهام الذاتي ، والانتشار [49-54] (الشكل 2). ومع ذلك ، بالنسبة إلى AKs مع مسببات الأمراض المختلفة ، يتم نقل المواد الإشارة من MSC.EVs(حويصلات خارج الخلية)إلى الخلايا المستهدفة تظهر خصائصها الفريدة. تشمل مسببات أمراض القصور الكلوي الحاد السمية الكلوية للأدوية ، والإصابة بنقص تروية ضخه (IRI) الناتجة عن الزرع ، والإنتان. في المقابل ، يتم تحفيز نماذج AKI التجريبية بشكل أساسي عن طريق سيسبلاتين ، جنتاميسين ، باراكوات ، نقص التروية - ضخه (I / R) عن طريق انسداد الشرايين الكلوية الأحادية أو الثنائية ، والإنتان الناجم عن ربط الأعور والثقب (CLP). تم تلخيص آليات MSC-EVs في نماذج AKI المختلفة في هذه المراجعة في الجدول 1.
cistanche الأمازونفيالكلى
إصابة الكلى التي يسببها I / R
I / R هو التسبب الشائع لـ AK. في التجارب على الحيوانات ، يتم إنشاء نماذج I / R بشكل عام عن طريق سد الشرايين والأوردة الكلوية الأحادية أو الثنائية ثم توفير الإمداد بالأكسجين. أشارت الأبحاث السابقة إلى أن huMSC-EVs(حويصلات خارج الخلية)يمكن أن يخفف IRI الكلوي في الفئران بشكل مستقل عن تأثير تعزيز تكوين الأوعية الناجم عن العامل المحرض لنقص الأكسجة -1 [49]. MSC-EVs(حويصلات خارج الخلية)يمكن أيضًا أن تمنع الضامة في نموذج I / R عبر مسارات مختلفة لتخفيف القصور الكلوي الحاد. في التجارب التي أجراها Zou et al ، اشتقت MVs من خلايا MSCs الهلامية البشرية Wharton(الخلايا الجذعية الوسيطة)(hWJMSCs) يمنع التعبير الكيميائي الكلوي CX3CL1 بواسطة miR -15 a / 15b / 16 ويقلل من عدد CD68 بالإضافة إلى الضامة [55]. شين وآخرون. وجد أن مستقبل CC chemokine -2 المعبر عنه في BMMSC-Exos يثبط توظيف وتفعيل CCL2 للخلايا الضامة من خلال العمل كشرك لربط lig-و CL2 [56].
يرتبط موت الخلايا المبرمج ارتباطًا وثيقًا بـ IRI. Gu et al. التحقق ، من خلال التجارب في الجسم الحي وفي المختبر ، من أن المركبات الكهربائية(حويصلات خارج الخلية)مشتق من hWJMSCs(الخلايا الجذعية الوسيطة)(hWJMSC-EVs(حويصلات خارج الخلية)) تقليل موت الخلايا المبرمج للخلايا الطلائية الأنبوبية الكلوية (TECs) عن طريق تثبيط انشطار الميتوكوندريا باستخدام miR -30 [57]. علاوة على ذلك ، Li et al. ذكر أن MSC-Exo أبطأ تقدم IRI عن طريق تثبيط تعبيرات العوامل الالتهابية (IL -6 و TNF- و NF-kappa B و IFN-y) والعوامل المرتبطة بالاستماتة (caspase -9 ، caspase المشقوق -3 و Bax و Bcl -2) [50].
مضادات الأكسدة هي إجراء فعال للتخفيف من I / R. تشانغ وآخرون. كشف أن hWJMSC-EVs(حويصلات خارج الخلية)تلعب تأثيرها المضاد للأكسدة عن طريق تنشيط العامل النووي - الكريات الحمر 2- المرتبط بالعامل Nrf2 / ARE [57]. بعد ذلك ، تجارب Cao et al. أظهر أن BMMSC-EVs(حويصلات خارج الخلية)تنشيط مسار إشارات Keapl-Nrf2 في TECs عن طريق نقل miRNA -200 a -3 p ، وبالتالي تعديل الميتوكوندريا لتلعب دورًا مضادًا للأكسدة [51].
يتم تحديد نماذج القصور الكلوي الحاد التي تسببها الأدوية بشكل عام من خلال تحريض السيسبلاتين. باستخدام نموذج AKI الناجم عن السيسبلاتين ، Bruno et al. وجد أن BMMSC-MVs تحمي الكلى عن طريق تحفيز تعبيرات الجينات المضادة للاستماتة (Bcl-XL و Bcl2 و BIRC8) في TECs وتثبيط تعبيرات الجينات المؤيدة للاستماتة (Caspl و Casp8 و LTA) [58]. تشو وآخرون. خلص إلى أن huMSC-Exos يمكن أن يحفز تكاثر الخلايا الكلوية في الجسم الحي وفي المختبر عن طريق تحفيز الفسفرة وتفعيل مسار كيناز 1/2 منظم خارج الخلية (ERK) 1/2 [52] .de Almeida et al. سلط الضوء على وظيفة ADMSC-MVs في تنظيم الخلايا المصابة وشبكة miRNA-mRNA المحددة. على سبيل المثال ، تستهدف miR -141 Uk2 لتنظيم الالتهام الذاتي ، وتستهدف miR -377 Cull لتعديل دورة الخلية [53]. وانغ وآخرون. اكتشفوا أن المعالجة المسبقة لـ huMSC-Exo يمكن أن تمنع التسمم الكلوي الناجم عن السيسبلاتين في الجسم الحي وفي المختبر عن طريق تنشيط الالتهام الذاتي [59]. جيا وآخرون. أجرى دراستان وحدد 14-3-3 كآلية جديدة للالتهام الذاتي يتم تنشيطها بواسطة huMSC-Exos: 14-3-3 يعمل على ATG16L ، والذي ينشط الالتهام الذاتي وبالتالي يمنع AKI الناجم عن سيسبلاتين [60 ، 61]. الله وآخرون. اقترح مؤخرًا أن BMMSC-EVs(حويصلات خارج الخلية)والموجات فوق الصوتية النبضية المركزة كلاهما يخففان من إصابة الخلايا التي يسببها السيسبلاتين عن طريق تثبيط التهاب hsp 70- المتوسّط NLRP3 [62].
التين. 2 المسارات الوظيفية لـ MSC-EVs(حويصلات خارج الخلية)في نماذج مختلفة من AKI.MSC-EVs(حويصلات خارج الخلية)يمكن أن يخفف القصور الكلوي الحاد عن طريق تثبيط الأكسدة والاستماتة والالتهاب وتنظيم تكوين الأوعية ، ودورة الخلية ، والتجديد ، والالتهام الذاتي ، والانتشار. MSCs(الخلايا الجذعية الوسيطة)، الخلايا الجذعية الوسيطة؛ المركبات الكهربائية ، الحويصلات خارج الخلية ؛ AKI ، إصابة الكلى الحادة. I / R ، نقص التروية - ضخه ؛ CLP ، وربط الأعور ، ونموذج AKI الناجم عن سيسبلاتين
نموذج AKI بسبب انحلال العضلات الناجم عن الجلسرين
في السنوات الأخيرة ، حظي نموذج القصور الكلوي الحاد الناتج عن انحلال العضلات الناجم عن الجلسرين باهتمام كبير. في مثل هذا النموذج ، برونو وآخرون. وجدت أن BMMSC-EVs(حويصلات خارج الخلية)(بشكل أساسي Exos) مخصب في مرنا محدد (CCNB1 و CDK8 و CDC6) ، مما يؤثر على بداية دورات الخلية وتطورها. تعزز miRNAs المخصب الانتشار بواسطة عوامل النمو (HGF و IGF -1) وبالتالي تخفف AKI [63]. من خلال الهندسة الحيوية ، Tapparo et al. miRNAs محددة داخل التجعيد (hsa-miR -10 a -5 p و hsa-miR -29 a -3 p و hsa-miR -127-3 p و hsa -miR -486-5 ع) في BMMSC-EVs(حويصلات خارج الخلية)لمحاكاة التأثير المؤيد للتجدد والتخفيف من إصابة الكلى التي يسببها الجلسرين [54].
CLP
نموذج AKI الذي أعدته CLP يحاكي AK المرتبط بالإنتان للمرضى المصابين بأمراض خطيرة. في الفئران المصابة بالإنتان ، زانغ وآخرون. كشف أن huMSC-Exos يثبط نشاط NF-KkB من خلال تنظيم مستوى miR -146 b أثناء تقليل تنظيم تعبير كيناز المرتبط بمستقبلات الإنترلوكين -1 [64]. وبالمثل ، Gao et al. ذكر أن ADMSC-Exo يمكنه تنظيم NF-KB عبر مسار إشارات SIRT1 ، وبالتالي تثبيط التهاب AKI المرتبط بالإنتان [65].
الجدول 1 المسارات الوظيفية لـ MSC-EVs(حويصلات خارج الخلية)في نماذج مختلفة من AKI
MSC-EVs(حويصلات خارج الخلية)و كد
هناك أدلة جديدة تثبت أنه ، في كثير من الحالات ، قد يتطور القصور الكلوي الحاد إلى CKD [66]. بعد تطوير القصور الكلوي الحاد ، تم تقدير المخاطر الإضافية للإصابة بأمراض الكلى في نهاية المرحلة وداء الكلى المزمن بنسبة 0 .4 و 10 حالات سنويًا في كل 100 مريض من مرضى القصور الكلوي الحاد ، على التوالي [67]. يتميز مرض الكلى المزمن (CKD) بالتليف التدريجي الذي لا رجعة فيه للحمة الكلوية. يمكن أن تتطور العديد من الأمراض إلى CKD ، بما في ذلك القصور الكلوي الحاد والسكري وتصلب الشرايين والمتلازمات الكلوية. تم الحصول على العديد من الأدلة فيما يتعلق بعلاج CKD مع MSCs(الخلايا الجذعية الوسيطة)في التجارب قبل وبعد السريرية. لقد وجد في الأبحاث الحديثة أن تكييف الميلاتونين يعزز قدرة علاج الخلايا الجذعية السرطانية(الخلايا الجذعية الوسيطة)في زرع ذاتي وخيفي [68،69]. في تجربة سريرية تضمنت 18- شهرًا من المتابعة لسبعة مرضى مصابين بمرض الكلى المزمن ، وجرعة واحدة ذاتية من MSCs(الخلايا الجذعية الوسيطة)ثبت أنها آمنة ويمكن تحملها في مرضى الكلى المزمن [70]. وجد الباحثون المعادون بعد ذلك أن الوسيط المكيف لـ huMSCs يخفف التليف الناجم عن انسداد الحالب أحادي الجانب (UUO) عن طريق دعم الانتشار ومضاد موت الخلايا المبرمج [71]. حتى الآن ، أثبتت العديد من الدراسات قبل السريرية أن MSC-EVs(حويصلات خارج الخلية)فعالة في علاج مرض الكلى المزمن.
في نموذج الفأر للسمية الكلوية المزمنة بسبب السيكلوسبورين ، الوسيط المكيف المنضب من المركبات الكهربائية(حويصلات خارج الخلية)، MSC-EVs(حويصلات خارج الخلية)و EVs(حويصلات خارج الخلية)يمكن أن يحسن من تشخيص أمراض الكلى [72]. في نموذج اعتلال الكلية بحمض الأرستولوشيك MSC-EVs(حويصلات خارج الخلية)يقلل بشكل كبير من تعبيرات الجينات المؤيدة للليفية مثل -SMA و TGF 1 و Collar [73]. في نموذج UUO ، اكتشف وانج وزملاؤه أن BMMSC-Exos يخفف التليف الخلالي الكلوي عن طريق تثبيط TGF - 1 باستخدام miRNA -let7c [74]. في الآونة الأخيرة ، وجد بعض الباحثين (في نموذج الفأر) أن huMSC-Exos يخفف التليف الخلالي الكلوي عن طريق قمع مسار P38MAPK / ERK بوساطة ROS [75]. Chen et al. اقترح أن ADMSC-Exos المشتق من عامل التغذية العصبية المشتق من الخلايا الدبقية يحفز الشعيرات الدموية حول الأوعية الدموية في التليف الأنبوبي الخلالي عن طريق تنشيط مسار SIRT1 / eNOS [76]. بالإضافة إلى ذلك ، اقترح البحث السابق أيضًا أن ADMSC-Exos ينظم التعبير عن عامل النسخ Sox9 من TECs ، وتسهل نسل خلايا Sox9 plus تجديد الأنابيب الكلوية بدلاً من التحول الليفي ، وبالتالي إبطاء انتقال AKI-CKD [17،77 ].
الجينسنغ maca cistanche في الكلى
MSC-EVs(حويصلات خارج الخلية)و DN
DN هو المرض الرئيسي للمرض الداء الكلوي بمراحله الأخيرة. هناك العديد من التحقيقات التي تثبت أن زرع MSC يمكن أن يبطئ من تطور DN. ذكرت تجربة معشاة ذات شواهد أنه من الآمن والمجدي استخدام الخلايا الأولية الوسيطة في الأشخاص المصابين بداء السكري من النوع 2 [78]. ومع ذلك ، هناك مشاكل رفض مناعي في الزراعة الخيفية والضرر الناجم عن ارتفاع السكر في الدم إلى الخلايا الجذعية السرطانية الذاتية(الخلايا الجذعية الوسيطة). لحل هذه المشاكل ، Nagaishi et al. استخدم بشكل مبتكر مستخلص هلام وارتون طافًا لتحسين التشكل ، والقدرة على الانتشار ، وقدرة التعبئة الخلوية لمرض السكري ، مما يتيح زرع ذاتي فعال [79]. في الآونة الأخيرة ، حاول بعض الباحثين أيضًا المشاركة في زراعة الخلايا الجذعية الوسيطة(الخلايا الجذعية الوسيطة)مع الضامة البريتونية [80] ولتعديل MSCs(الخلايا الجذعية الوسيطة)مع الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 [81] لتحسين قدرة علاج الخلايا الجذعية السرطانية(الخلايا الجذعية الوسيطة)لـ DN.
آلية MSC-EVs(حويصلات خارج الخلية)، كوسيلة جديدة لعلاج DN ، قيد الاستكشاف المستمر. جالو وآخرون. وجدت أن MSC / خلايا الكبد الجذعية البشرية (HLSC) -EVs(حويصلات خارج الخلية)يمكن أن تحمي خلايا ميسانجيل من الأضرار التي يسببها ارتفاع السكر في الدم من خلال نقل miR -222 [82]. أيضا ، يمكن أن يؤدي ارتفاع السكر في الدم مباشرة إلى إصابة الخلايا القرنية. ترتبط التغيرات المرضية للخلايا البودوسية ارتباطًا وثيقًا بتطور DN. MSC-EVs(حويصلات خارج الخلية)قادرون على حماية الخلايا البودوسية والخلايا الكلوية الأخرى بوسائل متنوعة ، بما في ذلك التأثيرات المضادة للاستماتة ، ومضادات التليف ، والتأثيرات المؤيدة للبلعمة الذاتية ، وبالتالي علاج DN (الشكل 3). دوان وآخرون. كشف أن Exo المعزول من الوسط المكيف للخلايا الجذعية المشتقة من البول البشري يمنع التعبير عن VEGFA وموت الخلايا المبرمج للخلايا بواسطة miRNA -16-5 p ، وبالتالي يخفف DN [83]. لقد أثبت دوان وآخرون أن ADSC-EV miRNA -26 a -5 p يثبط موت الخلايا المبرمج الناتج عن فرط سكر الدم في الفئران عن طريق تقليل تنظيم مسارات إشارات TLR4 و NF-KB / VEGFA [84] . تعتبر مضادات التليف أيضًا آلية رئيسية يتم استدعاؤها في علاج DN باستخدام MSC-EVs(حويصلات خارج الخلية). Zhong et al. ذكرت أن MSC-MVs قادرة على قمع مثبطات دورة الخلية P15 و P19 في الجسم الحي وفي المختبر عبر miRNA -45 la ، وإعادة تشغيل دورة الخلية وبالتالي عكس EMT والتليف الخلالي [85]. جرانج وآخرون. اعتبرت أن المركبات الكهربائية(حويصلات خارج الخلية)HLSCs و MSCs(الخلايا الجذعية الوسيطة)يمكن أن يمنع ويعكس تطور التليف الكبيبي والنبيبي الخلالي في نماذج الفأر DN عن طريق تقليل تنظيم الجين المرتبط بالتليف Serpiala و FAS ligand و CCL3 و TIMP1 و MMP3 والنوع الأول من الكولاجين و Snail [86]. جين وآخرون. التحقق من أن ADMS C-Exo يضعف EMT للخلايا البودوسيتية عن طريق قمع النسخ الجيني لـ ZEB2 بواسطة miRNA -215-5 ص [87]. كما تم اعتبار الالتهام الذاتي مؤخرًا كآلية لتأخير DN. أكد إبراهيم وزملاؤه أن MSC-Exos يعزز الالتهام الذاتي ثم يبطئ تقدم DN عبر مسار إشارات mTOR [88]. جين وآخرون. أظهر أيضًا أن ADMSC-Exo يمكن أن يثبط مسار إشارات Smadl / mTOR بواسطة miRNA -486 ، الذي يحفز الالتهام الذاتي ويمنع موت الخلايا المبرمج في الخلايا ، وبالتالي يخفف من أعراض DN [89]. تم تلخيص تفاصيل التجارب المذكورة أعلاه في الجدول 2.
MSC-EVs(حويصلات خارج الخلية)وتصلب الشرايين وأمراض الأوعية الدموية
تصلب الشرايين هو السبب الرئيسي لتضيق الشريان الكلوي. يمكن أن يؤدي مرض تصلب الشرايين الكلوي (ARVD) إلى نقص تروية الكلى المزمن ويؤدي إلى مزيد من التليف ، مما يؤدي إلى تطور الداء الكلوي بمراحله الأخيرة. رأب الوعاء الكلوي عن طريق الجلد هو عملية جراحية شائعة لعلاج ARVD. ومع ذلك ، فمن الصعب استعادة وظائف الكلى الضامرة. أكدت التجارب على الحيوانات أن مزيج MSCs(الخلايا الجذعية الوسيطة)مع ARVD لعلاج تضيق الشريان الكلوي تصلب الشرايين يساعد على استعادة وظائف الكلى [90]. بعد ذلك ، أثبتت العديد من التجارب السريرية سلامة حقن ADMSCs ذاتيًا(الخلايا الجذعية الوسيطة)في علاج ARVD [91-93]. بعد ذلك ، ADMSC-EVs(حويصلات خارج الخلية)أصبح أيضًا محور تركيز الأبحاث الحديثة. في نموذج أمراض الأوعية الكلوية من جانب واحد الذي يعقد متلازمة التمثيل الغذائي (ميتس) ، إيرين وآخرون. أثبت أن ADMSC-EVs الذاتية(حويصلات خارج الخلية)تحسين نظام الأوعية الدموية الدقيقة الكلوي في الخنازير المصابين بأمراض الأوعية الكلوية الأيضية [94]. إلى جانب هذا ، Simeoni et al. حددت كذلك ميرنا في MSC-EVs(حويصلات خارج الخلية)كهدف مهم لـ ARVD [95] بالإضافة إلى MSC-EVs(حويصلات خارج الخلية)تم العثور أيضًا على تعزيز مزايا Treg بواسطة TGF- وبالتالي تحسين وظائف الكلى مع تضيق الشريان الكلوي في نموذج MetS plus RAS [96]. ADMSC-EVs ذاتي المنشأ(حويصلات خارج الخلية)يمكن أن يحفز أيضًا تحول الأنماط الظاهرية للخلايا الضامة من M1 إلى M2 عبر IL -10 ، وذلك لتخفيف تضيق الشريان الكلوي [97].
في الوقت نفسه ، اقترح بعض الباحثين أن MSC-Exos يمكن أن يخفف جزئيًا فقط من شيخوخة الكلى الناتجة عن تضيق الشريان الكلوي [98]. تستطيع MetS تغيير مقدار تحميل miRNA على المركبات الكهربائية(حويصلات خارج الخلية)، تنظيم ميرنا المرتبطة بالشيخوخة في المركبات الكهربائية(حويصلات خارج الخلية)بل وحتى الحد من استخدام المركبات الكهربائية(حويصلات خارج الخلية)في العلاج التجديدي الخارجي من خلال النسخ غير الطبيعي [99-101]. وجد تشاو وزملاؤه أن ADMSCs ذاتي المنشأ(الخلايا الجذعية الوسيطة)يمكن أن تحافظ بشكل أفضل على دوران الأوعية الدقيقة من خلال الدراسات المقارنة ، بينما ADMSC-EVs(حويصلات خارج الخلية)أداء أفضل في الحفاظ على سلامة الخلايا الكلوية وتقليل النخر [102]. باختصار ، قيمة تطبيق MSC-EVs(حويصلات خارج الخلية)في علاج ARVD لا يزال محل نزاع ، وهناك ما يبرر إجراء مزيد من البحوث للكشف عن فعاليتها.
الشكل 3 المسارات الوظيفية لـ MSC-EVs(حويصلات خارج الخلية)في DN.MSC-EVs(حويصلات خارج الخلية)قادرون على حماية الخلايا البودوسية والخلايا الأخرى بوسائل متنوعة ، بما في ذلك التأثيرات المضادة للاستماتة والتليف والتأثيرات المؤيدة للبلعمة الذاتية ، وبالتالي علاج DN. MSCs(الخلايا الجذعية الوسيطة)، الخلايا الجذعية الوسيطة؛ المركبات الكهربائية(حويصلات خارج الخلية)، حويصلات خارج الخلية. DN ، اعتلال الكلية السكري
MSC-EVs(حويصلات خارج الخلية)وزرع الكلى
زرع الكلى هو أسلوب العلاج المفضل لمرضى الفشل الكلوي في نهاية المرحلة. إن نقص أعضاء المتبرع ونصف عمر الزرع يحد من العلاج [4]. بالإضافة إلى ذلك ، يُلاحظ التهاب القصور الكلوي الحاد الناجم عن نقص التروية على نطاق واسع في زراعة الكلى بسبب الوقت المتاح لتطور نقص التروية نظرًا للتأخير بين دخول الكلية من المتبرع إلى نقص التروية الكلوية - ضخه في المستقبلات [103].
هذا أيضًا سبب رئيسي لتأخر وظائف الزرع. لحل هذه المشاكل ، تجري دراسة التخزين البارد الساكن ، نضح آلة منخفضة الحرارة (HMP) ، والعديد من الأدوية المرشحة الجديدة التي تستهدف نقص التروية وإعادة التروية [104]. عمل ديل ريو وآخرون. التحقق من أن HMP والتروية الإقليمية المعيارية للحرارة أفضل من التخزين البارد الثابت [105]. أيضًا ، يكرس الباحثون جهودهم لإيجاد طرق فعالة أخرى لاستكمال التقنيات الحالية.
تجربة شملت 105 صينيًا من مرضى زرع الكلى الذين حصلوا على MSCs ذاتي المنشأ(الخلايا الجذعية الوسيطة)في ضخه الكلى المزروعة يشير إلى أنه من الممكن والآمن استخدام MSCs(الخلايا الجذعية الوسيطة)في زرع الكلى [106]؛ ومع ذلك ، فقد وجدت تجربة مماثلة أجراها فريق بحث آخر مؤخرًا أن مضاعفات ما بعد الجراحة لزرع الكلى والمضاعفات المعدية ووظائف الكلى وتكرار الرفض ووقت البقاء على قيد الحياة لا تظهر جميعها فروقًا إحصائية مع التحكم في 1- متابعة العام [107]. لذلك ، التأثير الوقائي لـ MSC-EVs(حويصلات خارج الخلية)في الكلى المزروعة مسألة خلاف. أثبت جريجوريني وزملاؤه أن إضافة MSCs(الخلايا الجذعية الوسيطة)/ المركبات الكهربائية(حويصلات خارج الخلية)يمكن أن يحمي محلول Belzer في فترة HMP الكلى من الإصابة الدماغية عن طريق الحفاظ على الآلية الأنزيمية الضرورية لبقاء الخلية [108]. أشارت التجارب التي أجراها Koch et al إلى أن MSC-EVs(حويصلات خارج الخلية)regu-late رد الفعل المناعي لعمليات زرع الكلى الخيفية إلى حد ما [109]. يختلف اختلافًا كبيرًا عن هذا ، من خلال إنشاء نموذج الفئران لزراعة الكلى غير المتجانسة ، خوسيه راميريز باجو وآخرون. وجدت أن MSCs ذاتي(الخلايا الجذعية الوسيطة)إطالة وقت بقاء عمليات الزرع والموضوعات في نموذج الفئران للرفض الكلوي ، بينما EVs(حويصلات خارج الخلية)لا [110]. نادرًا ما تتم دراسة هذا الموضوع ، وهناك حاجة إلى مزيد من البحث قبل التمكن من استخلاص نتيجة.
الجدول 2 المسارات الوظيفية لـ MSC-EVs(حويصلات خارج الخلية)في نماذج DN
مشاكل وآفاق
في البحث السابق ، MSCs(الخلايا الجذعية الوسيطة)لقد وجد أنها تلعب أدوارًا إيجابية في علاج أمراض الكلى المختلفة. على سبيل المثال ، يخفف MSC-CM من التهاب كبيبات الكُلى الغشاء القاعدي المضاد للكبيبات من خلال التأثير المضاد للالتهاب M2 بوساطة البلاعم [111]. في الذئبة الحمامية الجهازية (SLE) ، يخفف زرع MSC الخيفي من إصابة الكلى [112]. تظهر التجارب السريرية أيضًا أنه من الآمن والمجدي علاج مرضى الذئبة الحمراء الذين يعانون من MSCs الخيفي(الخلايا الجذعية الوسيطة)من متبرعين أصحاء [113]. في نموذج المتلازمة الكلوية التي يسببها Adriamycin ، MSCs(الخلايا الجذعية الوسيطة)تلعب دورها بشكل رئيسي في إصلاح الكلى عن طريق تنظيم الالتهاب [114]. علاوة على ذلك ، لا يُظهر المتبرعون الأصحاء ومرضى المتلازمة الكلوية مجهولة السبب (INS) اختلافات واضحة في وظائف وأشكال الخلايا الجذعية السرطانية.(الخلايا الجذعية الوسيطة)، مما يشير إلى أن MSCs(الخلايا الجذعية الوسيطة)يمكن استخدامها لعلاج التداخل الداخلي بالخلايا الذاتية [115]. يمارس علاج MSC تأثيرات مفيدة على GAN من خلال آلية paracrine التي تعدل توازن السيتوكين Th1 / Th2 [116]. في نموذج الفئران لمضاد Thyl. التهاب كبيبات الكلى الناجم عن 1- ، الخلايا الجذعية السرطانية المشروط بنقص التأكسج(الخلايا الجذعية الوسيطة)تقليل موت الخلايا المبرمج الكبيبي ، الالتهام الذاتي ، والالتهاب من خلال نقل إشارة HIFla / VEGF / Nrf2 [117]. MSCs(الخلايا الجذعية الوسيطة)تخفيف ارتفاع ضغط الدم الكلوي وتحسين وظائف الكلى في نموذج مقطع 2- الكلى 1- [118]. لم يلاحظ أي أحداث سلبية وأحداث ضائرة شديدة سريريًا عند علاج الجسم المضاد ضد التهاب الأوعية الدموية المرتبط بالجسم المضاد السيتوبلازمي [119] ومرض الكلى المتعدد الكيسات السائد [120] مع الخلايا اللحمية اللحمية الوسيطة الذاتية. يقترح البحث الحالي أيضًا أن MSCs(الخلايا الجذعية الوسيطة)ربما تخفف من تصلب الكبيبات القطعي البؤري عبر IL -22 [121].
في الختام ، قدمت كل من النماذج الحيوانية والتجارب السريرية أدلة كثيرة على إمكانات الخلايا الجذعية السرطانية(الخلايا الجذعية الوسيطة)في علاج أمراض الكلى. ومع ذلك ، هناك القليل من البحث في علاج الأمراض المذكورة أعلاه باستخدام MSC-EVs(حويصلات خارج الخلية)، والتي لم يتم استكشافها بعد. هذا ممكن لأن فصل المركبات الكهربائية وتنقيتها وإنتاجها بكميات كبيرة(حويصلات خارج الخلية)لا يزال يشكل تحديا. علاوة على ذلك ، لم يتم توضيح الآلية التي تعالج بها MSC-EV أمراض الكلى. بالإضافة إلى ذلك ، بالنظر إلى المصدر الأمثل ، والجرعة المناسبة ، والمسار المناسب لإعطاء المركبات الكهربائية(حويصلات خارج الخلية)، يجب إجراء مزيد من البحوث لتقييم فعالية تطبيق MSC-EVs في العلاج السريري لأمراض الكلى.
cistanche wirkungفيالكلى
استنتاج
في هذه المراجعة ، قمنا بتلخيص التطورات الأخيرة في التأثيرات المعقدة والحرجة لـ MSC(الخلايا الجذعية الوسيطة)-EVs(حويصلات خارج الخلية)في أمراض الكلى ، بما في ذلك AKI و CKD و DN و ARVD وزرع الكلى. يدعم عدد كبير من المقالات أن معظم أمراض الكلى يمكن أن تستفيد من MSC(الخلايا الجذعية الوسيطة)-EVs(حويصلات خارج الخلية)؛ ومع ذلك ، لا تزال آثار زرع الكلى مثيرة للجدل. على الرغم من أن MSC(الخلايا الجذعية الوسيطة)-EVs(حويصلات خارج الخلية)المعزولة من مصادر مختلفة واعدة كعوامل علاجية لأمراض الكلى في الدراسات على الحيوانات والتجارب قبل السريرية ، من الضروري إجراء مزيد من الدراسات حيث تم وصف عدد قليل فقط من الأعمال السريرية في الوقت الحالي.
مراجع
فريزر SDS ، رودريك بيجاي. أمراض الكلى في دراسة العبء العالمي للمرض 2017.Nat Rev Nephrol.2019؛ 15 (4): 193-4 .https: //doi.org/10.1038/s 41 581-019-0120-0.
تشاد AR. الأوعية الصغيرة ، دور كبير: دوران الأوعية الدقيقة الكلوية وتطور الإصابة الكلوية. ارتفاع ضغط الدم 2017 ؛ 69 (4): 551-63. https: //doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.116.08319.
كرامر أ ، بيبياس إم ، نوردزيج إم ، ستيل في إس ، أفينتاكيس إن ، أمبول بي إم ، وآخرون. التقرير السنوي لجمعية الكلى الأوروبية - الرابطة الأوروبية لغسيل الكلى وزرعها (ERA-EDTA) التقرير السنوي لعام 2015: ملخص. Clin Kidney J.2018 ؛ 11 (1): 108-22.
بستاني ب. حاضر ومستقبل نقص الأعضاء المزروعة: بعض العلاجات الممكنة. JNephrol.2020 ؛ 33 (2): 277-88. https // doi.org / 10.1007 / s 4 0620-019-00634- x.
Squillaro T ، Peluso G ، Galderisi U. التجارب السريرية معالخلايا الجذعية الوسيطة: تحديثا. زرع الخلايا. 2016 ؛ 25 (5): 829-48 .https: //doiorg/10.3727/ 0963 68915 SX689622.
عباس زاده ح ، غرباني ف ، دراخشاني م ، موفساغبور أ ، يوسفي م. J خلية فيسيول. 2020 ؛ 235 (2): 706-17 .https: // doi. org / 10.1002 / icp.29004
Silva ML ، Chagastelles PC ، Nardi NB.الخلايا الجذعية الوسيطةفي 7d تقريبًا جميع أعضاء وأنسجة ما بعد الولادة. J Cell Sci.2006 ؛ 119 (11): 2204-13.
Zuk PA و Zhu M و Mizuno H و Huang J و Futrell W و Katz AJ و Benhaim P و Lorenz HP و Hedrick MH الخلايا متعددة السلالات من الأنسجة الدهنية البشرية: الآثار المترتبة على العلاجات القائمة على الخلايا. هندسة الأنسجة. 2001 ؛ 7 (2): 211-28 .https: //doi.org/10. 1 089 / 107632701300062859.
Erices A، Conget P، Minguell J. Mesenchymal السلف الخلايا في دم الحبل السري البشري.Br J Haematol.2000؛ 109 (1): 235-42 .https: //doi.org/10. 1 046 /i.1365-2141.2000.01986.x ،
Anker PS و Scherjon SA و Kleijburg-van der Keur C و de Groot-Swings G و Claas FHJ و Fibbe WE وآخرون. عزلالخلايا الجذعية الوسيطةمن أصل جنيني أو أمومي من مشيمة بشرية. الخلايا الجذعية ، 2004 ، 22 (7): 1338-45.
Bharadwaj S، Liu G، ShiY، Wu R، Yang B، He T، Fan Y، Lu X، Zhou X، Liu H، Atala A، Rohozinski، Zhang Y. تطبيقات في جراحة المسالك البولية. الخلايا الجذعية. 2013 ، 31 (9): 1840-56.
كابلان إتش ، أولسون إس دي ، كومار أ ، جورج إم ، برابهاكارا كانساس ، وينزل بي ، بيدي إس ، توليدانو فورمان إن إي ، تريولو إف ، كاميهيه ميلز جي ، مول جي كوكس CSJr. التسليم العلاجي للخلايا اللحمية المتوسطة: تحديات متعدية للتطبيق السريري. الجبهة Immunol.2019 ؛ 10 https // doiorg / 10.3389 / immu. 2 01901645.
